血清腫瘤標記物于卵巢癌早期診斷和監(jiān)控中的應(yīng)用

李國華 張玉琴

武警山西省總隊醫(yī)院，山西太原030006

卵巢癌是婦科疾病中常見的惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢，僅次于宮頸癌和子宮體癌[1]。其發(fā)病隱匿、病死率高，由于早期癥狀不明顯，沒有有效的早期診斷方法，70%的患者發(fā)現(xiàn)時已是Ⅲ期、Ⅳ期。研究表明，早期卵巢癌的5年存活期為90%，晚期卵巢癌的5年存活期為20%～30%[2]。因此早期確診對卵巢癌的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸具有重要的意義。隨著技術(shù)的發(fā)展，腫瘤標記物已經(jīng)在卵巢癌的診斷和監(jiān)測中起到重要的作用，腫瘤標記物是反應(yīng)腫瘤存在的化學(xué)物質(zhì)，在腫瘤中的含量超過正常組織的含量或者僅存在與腫瘤組織中，用以了解腫瘤發(fā)生、分化的信號。尋找有效、便捷的腫瘤標志物可以提高卵巢癌的早期診斷。該綜述旨在探究卵巢癌血清標志物，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 CA125（糖類抗原 125）

CA125是一種高分子多聚糖蛋白，將人卵巢漿液性囊腺癌細胞接種于家鼠，與淋巴細胞雜交而成?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)其存在于：苗勒管上皮，包括子宮內(nèi)膜、輸卵管、宮頸內(nèi)膜；間皮細胞包括胸、腹膜及心包膜；苗勒管上皮及間皮細胞衍生物的腫瘤[3]。CA125是目前應(yīng)用最為廣泛的用于卵巢腫瘤的血清標志物，也是上皮性卵巢癌首選檢測的指標。有學(xué)者[4]檢測惡性卵巢腫瘤和良性之間的CA125水平時，發(fā)現(xiàn)血清CA125超過35U/mL作為陽性標準時，敏感度為83.1%，特異度為39.3%，說明CA125對于卵巢癌的良惡性判斷具有一定準確性。當(dāng)CA125水平高于100U/mL預(yù)后較差。但由于在子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥及排卵期也會出現(xiàn)升高，出現(xiàn)假陽性，限制了CA125的應(yīng)用。雖然具有一定的局限性，目前還是篩查早期卵巢癌的指標之一，與其他腫瘤標記物聯(lián)合檢測以提高早期卵巢癌的準確率。

2 HE4（人附睪蛋白4）

HE4是目前最具有臨床應(yīng)用前景價值的標記物，HE4和CA125是唯一的兩個獲得美國FDA認證的作為卵巢癌檢測的標記物。HE4位于染色體20q12～13.1的HE4基因，在卵巢癌組織中高表達，而在正常組織中低表達或不表達。Huhtinen等[5]檢測HE4在惡性卵巢腫瘤中敏感度達到92.9%，Moore等[6]檢測HE4鑒別良惡性卵巢腫瘤的敏感度為90.8%，尤其對Ⅰ期卵巢癌的敏感度可達到45.9%，說明HE4對于早期卵巢癌的診斷具有明顯作用。國外有研究表明，將HE4、CA125聯(lián)合使用，可以顯著提高早期卵巢癌診斷的準確性。Moore等學(xué)者根據(jù)HE4、CA125建立了預(yù)測卵巢癌風(fēng)險的模型 （risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA），并根據(jù)這個模型對早期卵巢癌進行有效診斷。Jacob等[7]檢測不同婦科病變組織和正常組織，提出HE4最大的優(yōu)勢在于對早期卵巢癌、輸卵管癌的診斷優(yōu)于CA125。

3 B7-H4（B7 同源體 4）

B7-H4是B7家族(免疫球蛋白超家族)新成員，它在卵巢癌組織中的表達增加，在正常卵巢組織中不表達或者低表達，可作為早期卵巢癌的重要標記物。Simon等[8]研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)B7-H4水平檢測早期卵巢癌準確率為45%，當(dāng)B7-H4、CA125聯(lián)合檢測時，準確率可達65%。在卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期B7-H4陽性率為48%、55%，高于單獨采用CA125檢測的31%。在研究早期卵巢癌的血清標記物時，B7-H4可作為單獨檢測和聯(lián)合檢測的指標之一。

4 LPA（人溶血磷脂酸）

LPA是一種脂類小分子，在細胞信號傳導(dǎo)中起著重要作用。它由惡性卵巢癌上皮細胞產(chǎn)生，可刺激原發(fā)卵巢癌細胞生長和侵襲，并促進血管生長因子的表達而促進腫瘤組織生長。LPA是近年來作為卵巢癌早期監(jiān)測的一個重要標記物。Wang等[9]學(xué)者采用RT-PCR檢測LPA mRNA水平，發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌細胞中LPA高表達。有學(xué)者[10]采用LPA、CA125單獨或者聯(lián)合檢測早期卵巢癌，發(fā)現(xiàn)單獨檢測的敏感度分別為87.5%和79.2%，兩者聯(lián)合檢測的敏感度為87.5%，證明LPA作為早期卵巢癌的標志物具有其可靠性。

5 OPN（骨橋蛋白）

OPN是骨基質(zhì)中一種鈣結(jié)合磷酸化糖蛋白，其具有抗凋亡作用，與腫瘤的生長、繁殖、轉(zhuǎn)移相關(guān)，在卵巢癌組織中表達升高，因此可以作為卵巢癌的標記物。有學(xué)者[11]同時檢測卵巢癌患者血清CA125和OPN，發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者OPN水平顯著提高，敏感度和特異度分別為為81.3%、54.7%，聯(lián)合采用CA125、OPN檢測，敏感度升高至93.8%，OPN作為腫瘤標志物為卵巢癌的早期診斷提供了一個新的方向，但其臨床應(yīng)用還需進一步證實。

6 miRNA（微小 RNA）

miRNA是一種單鏈小分子RNA，由具有發(fā)卡結(jié)構(gòu)的單鏈RNA經(jīng)過Dicer酶加工而成。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在前列腺癌、肺癌、轉(zhuǎn)移性直腸癌等惡性腫瘤中高表達。相對于正常卵巢組織，miR-221、miR146b、miR200c、miR-200b 等表達上調(diào)，可以用于豐富早期卵巢癌的診斷手段。

7 人激肽釋放酶家族（Hk家族）

Hk家族屬絲氨酸蛋白酶亞家族，目前研究所知由Hk1～Hk 15組成，在卵巢癌血清標記物中研究較多的是Hk6和Hk10，國外研究[12]對比Hk6、Hk10與CA125檢測的敏感度和特異度，發(fā)現(xiàn)Hk6、Hk10的敏感度低于CA125，但與CA125聯(lián)合檢測時可以顯著提高敏感度和特異度。研究結(jié)果顯示惡性卵巢腫瘤中Hk10的水平顯著高于良性卵巢腫瘤、婦科良性疾病患者。Hk家族成員需要進一步研究用于拓寬卵巢癌早期診斷的方法。

8總結(jié)

卵巢癌是危害女性健康的幾大疾病之一，雖然目前有很多腫瘤標記物可以用于早期卵巢癌的診斷，比CA125有更高的敏感度和特異度，但仍然具有一些問題。①這些腫瘤標記物雖然從研究數(shù)據(jù)上顯示優(yōu)于CA125，但還不能獨立進行早期診斷；②可以提高早期卵巢癌的診斷率，如何配比各腫瘤標志物以提高準確率還需要大樣本的臨床研究；③這些指標用于無癥狀婦女的篩查時可能增加假陽性的結(jié)果，出現(xiàn)過度診斷。今后的研究應(yīng)該集中于多種標志物聯(lián)合檢測以提高多高危人群的篩查，為早期卵巢癌的診斷提供較好的方法。

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