尋常疣的治療進展

王文娟 趙梓綱

解放軍總醫(yī)院皮膚科，北京 100853

疣是人類乳頭瘤病毒（HPV）感染引起，根據(jù)其發(fā)病部位和臨床表現(xiàn)將疣分為尋常疣、跖疣、扁平疣、生殖器疣、口腔疣、咽喉疣和疣狀表皮發(fā)育不良。 尋常疣可發(fā)生于身體任何部位，常好發(fā)于手指、手背、足緣等處，它的病原體是 由 乳 頭 瘤 病 毒HPV1、2、4、7、27、28、29、48、63 感 染 引起，其病程與機體免疫有重要關(guān)系，免疫缺陷者發(fā)病率高，且細胞免疫、體液免疫對防御疣的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。約65%的尋常疣可在2 年內(nèi)自然消退，但患者往往因為身體不舒服或是美觀而要求治療。 目前其治療方法很多，主要以破壞疣體、調(diào)節(jié)局部皮膚生長、刺激局部或全身免疫反應(yīng)為主要手段，包括有藥物治療、物理治療和外科手術(shù)切除等[1]。 傳統(tǒng)療法存在創(chuàng)面大、易感染、難愈合、治療痛苦、易復(fù)發(fā)等問題，尤其是兒童不易配合，5-氨基酮戊酸光動力療法治療法雖費用較貴，但對增生的疣體及亞臨床感染有“光到病除”的功效[2]，脈沖染料激光具有損傷小、見效快、對日常生活影響小等優(yōu)勢，現(xiàn)對目前國內(nèi)外臨床治療尋常疣的方法及進展綜述如下：

1 局部外用藥物治療

1.1 水楊酸

水楊酸是一種無色透明的有機酸，5%～20%的濃度對角質(zhì)層有迅速的角質(zhì)松解作用，然后剝脫。這種角質(zhì)剝脫劑緩慢破壞HPV 感染的表皮，使其角質(zhì)層脫落或變薄。 水楊酸較其他治療方法的優(yōu)勢在于經(jīng)濟，是非處方藥，并且副作用小，但其治療起效緩慢，有報道其治療時間長達12周，因此為達到好的治療效果，需向患者詳述使用方法和療程，需首先用溫水浸泡皮損5 min， 然后用金剛砂搓掉厚的皮膚，外用水楊酸制品后可以用膠帶封包，如出現(xiàn)嚴重的紅腫、疼痛、瘙癢需停止用藥[3]。 水楊酸耐受性好，其常見的不良反應(yīng)是輕微的皮膚刺激，且不能用于面部，因其可導(dǎo)致皮膚的色素沉著。

1.2 氟尿嘧啶

氟尿嘧啶是一種細胞毒類藥物，它是脫氧核苷酸合成酶的抑制劑，干擾核苷酸和DNA 的生物合成，破壞病毒的繁殖，加速細胞的凋亡，使疣組織變性、壞死，最終致使疣體紅腫脫落。外用時要將疣體表面擦破從而有利于藥物滲入，引起疣體血管阻塞，導(dǎo)致疣體營養(yǎng)受阻，從而加速疣體脫落。 該方法簡單易行，且療程短、費用低，值得推廣應(yīng)用。

1.3 咪喹莫特

咪喹莫特是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可直接增強B 細胞活性或間接增強T 細胞活性，從而產(chǎn)生抗病毒作用。1997 年美國聯(lián)邦藥物管理局已通過咪喹莫特用于肛門生殖器疣，但其用于非生殖器疣還未得到評估。有報道5%咪喹莫特用于非生殖器疣，每日1 次，1 周連用5 d，患者堅持用16 周或直到皮損消退，30%患者可達到疣體完全清除，26%患者有大于50%疣體消退，隨訪32 周無復(fù)發(fā)[4]。周勇等[5]外用5%咪喹莫特乳膏治療扁平疣，有效率達79.4%，治療前后皮損數(shù)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義。該治療主要的劣勢是價格昂貴且治療周期長，但其疼痛小，且較其他治療損傷小，可應(yīng)用于兒童。

1.4 斑蝥素

斑蝥素是從中藥斑蝥中提取的，它可以使表皮細胞壞死，棘層松解，并通過作用于線粒體導(dǎo)致水皰的形成。 將斑蝥素外用于表面削過的疣體， 并封包24 h，2 周左右形成水皰并愈合，1～3 周重復(fù)1 次，對于尋常疣、跖疣、甲周疣治愈率高達80%[6]。 外用斑蝥素?zé)o疼痛刺激，且不留瘢痕，僅在形成水皰時會有痛覺，并形成環(huán)形紅斑。

1.5 腐蝕劑

1.5.1 石炭酸 石炭酸系苯酚類，是一種腐蝕劑，高濃度的石炭酸有很強的化學(xué)性剝脫作用，有報道用80%石炭酸和液氮治療手部的尋常疣，觀察療效，統(tǒng)計學(xué)上無差異[7]。 其治療的副作用有局部燒灼感、紅斑、瘢痕、色素脫失、疼痛、感染等，不可用于妊娠及哺乳期婦女，并且治療疣體不可過大、面積不宜過廣，以免人體吸收石炭酸后出現(xiàn)腎小球腎炎和心律失常等。

1.5.2 硝酸銀 硝酸銀有殺菌作用，殺菌能力較強，抑菌作用持久，10%以上水溶液或硝酸銀棒有腐蝕作用[1]，有報道10%硝酸銀與安慰劑對照治愈率達63.3%， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義[8]。 且硝酸銀與手術(shù)、燒灼、激光等比較，具有經(jīng)濟、創(chuàng)面淺小、不出血、黏膜損害輕、不易感染等優(yōu)勢。

2 局部注射藥物治療

2.1 皮損內(nèi)注射平陽霉素

平陽霉素系國產(chǎn)的新型抗癌抗生素， 其分子結(jié)構(gòu)與國外的博萊霉素A5相同，有抗增殖、抗病毒的作用。 它抑制血管內(nèi)皮細胞，阻斷皮損區(qū)血液供應(yīng)，并抑制細胞有絲分裂，干擾細胞的正常生長代謝，從而使疣體缺血、萎縮、脫落[9]。在疣體基底部注射平陽霉素，根據(jù)疣體大小每處皮損每次注射0.05～0.2 mL，每2 周重復(fù)治療1 次，其濃度配比為8 mg 平陽霉素注射液用5 mL 利多卡因稀釋，該治療主要的不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。

2.2 皮損內(nèi)注射念珠菌屬和流行性腮腺炎病毒抗原

皮損內(nèi)注射念珠菌屬、腮腺炎病毒、發(fā)癬菌屬皮試抗原治療疣可以獲得很好的療效[10]，包括未接受注射的遠端疣損害也能得到一定的緩解。 美國阿肯色大學(xué)皮膚科Horn 教授進行了一項隨機單盲安慰劑對照臨床試驗，將念珠菌屬抗原、腮腺炎病毒抗原及發(fā)癬菌皮試抗原注射于皮損內(nèi)，試驗分為抗原單獨注射組、抗原與干擾素α-2b 聯(lián)合注射組、干擾素α-2b 單獨注射組、生理鹽水注射組，結(jié)論是抗原單獨注射組治愈率為60%， 生理鹽水注射組為24%，皮試抗原注射組反應(yīng)率顯著高于對照組，且與病毒種類和主要的組織相容性抗原復(fù)合物無關(guān)。皮損緩解與外周血單核細胞增生反應(yīng)相關(guān)， 提示細胞介導(dǎo)的HPV 特異性免疫反應(yīng)在疣的清除中發(fā)揮一定的作用。該治療通常容易耐受，其最主要的不良反應(yīng)就是瘙癢，但接受這種治療之前患者需進行測試，該治療僅適用于對那些皮試抗原有免疫應(yīng)答的患者。

2.3 干擾素

干擾素具有抗病毒、抗增殖、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用，有報道病灶內(nèi)注射干擾素α-2a，有效率達79.1%，尤其適用于單個難治跖疣[11]，該治療聯(lián)合其他方法復(fù)發(fā)率低，治療安全、有效。

3 全身治療

3.1 免疫調(diào)節(jié)劑

3.1.1 卡介菌多糖核酸 卡介菌多糖核酸的主要作用是調(diào)節(jié)機體免疫水平，增強機體的抗感染和抗過敏能力。 其治療病毒疣的可能機制是使T 輔助細胞增加及免疫調(diào)節(jié)指數(shù)升高，從而增強細胞免疫功能，增強自然殺傷細胞功能，刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)激活[12]。 申悅等[13]報道卡介菌多糖與CO2激光對照末次治療后1 個月時， 治療組顯效率為78.6%，對照組顯效率為77.3%；末次治療后3 個月時，治療組顯效率為96.4%，對照組顯效率為68.2%。治療組除注射部位輕微疼痛外，無其他不良反應(yīng)發(fā)生。

3.1.2 硫酸鋅 飲食中的鋅元素對人體的免疫系統(tǒng)有很重要的作用，如果缺乏就會導(dǎo)致免疫力下降，基于此，有報道在一安慰劑控制試驗中，口服硫酸鋅治療難治性疣，硫酸鋅組完全緩解率達87%，而安慰劑組無緩解[14]。

3.1.3 西咪替丁 西咪替丁是一種H2受體拮抗劑， 用量達到20～40 mg/kg 高劑量的西咪替丁可被用作免疫調(diào)節(jié)劑，它通過增加淋巴細胞增生而抑制T 細胞的功能，從而增強細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。在一回顧性研究中，評估216例口服西咪替丁的跖疣患者，其結(jié)論是該治療安全有效[15]。

3.2 維A 酸類

維A 酸類藥物破壞表皮的生長和分化，它也是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可下調(diào)受感染細胞中HPV 的復(fù)制，有報道每日口服阿維A 酯， 療程3 個月，80%的兒童達到皮損完全消退，另20%部分消退。 馬嘉敏等[16]報道口服阿維A 聯(lián)合冷凍治療與單獨冷凍比較， 前者有效率為88.57%， 后者為56.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 但維A 酸類藥物具有皮膚、神經(jīng)毒性，還具有致畸作用，因此要嚴格篩選適應(yīng)證，僅對皮損較多、面積較大、頑固復(fù)發(fā)的患者適用，并且治療過程中要嚴格監(jiān)測肝腎功能和血脂水平。

3.3 中藥

疣中醫(yī)稱“千日瘡”，中醫(yī)認為， 是由風(fēng)邪侵入肌膚而變生，或由肝虛血燥、肝失血榮、筋氣不榮而外發(fā)。 治療則以平肝潛鎮(zhèn)、柔肝軟堅為主，兼以清熱解毒、和血通經(jīng)。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實薏苡仁、大青葉、板藍根、木賊具有良好的抗病毒作用，同時板藍根、薏苡仁還具有免疫調(diào)節(jié)作用；馬齒莧能促進上皮細胞功能的正常化；紅花、香附有改善外周組織微循環(huán)、促進皮膚代謝和阻止疣體增生的作用。 目前采用的方法很多，但療效都很難肯定[17]。

4 物理治療

4.1 液氮冷凍治療

液氮冷凍一般作為二線治療，其作用機制是使病毒感染的角蛋白細胞壞死，或是通過細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)清除疣體。 液氮冷凍使細胞脫水，疣體組織水分外滲，細胞內(nèi)外形成冰晶，局部血流瘀滯，血管內(nèi)血栓形成，微血管閉塞，組織壞死脫落后形成新生上皮組織[18]。 雖然早期的研究認為局部外用水楊酸優(yōu)于液氮冷凍，但據(jù)報道的隨機對照試驗證實冷凍效果優(yōu)于外用水楊酸[19]。

4.2 激光治療

4.2.1 CO2激光 CO2激光發(fā)射10 600 nm 紅外線，是一種現(xiàn)代手術(shù)電極波， 可使疣體組織瞬間升溫達100℃并汽化皮損，而不損傷周圍正常組織。 一個聚焦的CO2激光束可以被用作手術(shù)刀，切除疣體至皮下組織后，由散焦光束，在疣的基底部汽化而達到干凈的手術(shù)視野[20]。 其止血效果好，治療快速，患者痛苦小，創(chuàng)面在1 周左右可愈合，且可用于免疫抑制患者。 但CO2激光治療的煙氣中發(fā)現(xiàn)有HPV DNA，需注意防護。

4.2.2 脈沖染料激光 脈沖激光的作用機制是，利用疣體周圍毛細血管中的氧合血紅蛋白選擇性吸收585 nm 的黃光光束，達到使毛細血管凝固、阻斷毛細血管及抑制疣體生長的效果。 同時脈沖激光所產(chǎn)生的光熱效應(yīng)也可以殺滅HPV，二者相加可有效治療尋常疣[21]。有報道脈沖染料激光的治愈率可達48%～95%， 與傳統(tǒng)冷凍等治療方法比較其治愈率無統(tǒng)計學(xué)差異[20]。脈沖激光具有高度選擇性，治療只破壞疣體，很少影響周圍正常的皮膚，除局部色素短暫改變外，幾乎無出血、糜爛、感染和產(chǎn)生永久性瘢痕等副作用和并發(fā)癥。

4.2.3 Nd：YAG 激光 Nd：YAG 激光的主要波長是1064 nm，仍屬于紅外線區(qū)域，其作用機制目前不完全明確。 疣的真皮乳頭血管擴張，有報道用長脈沖Nd：YAG 激光器治療疣體7 d 后， 用光學(xué)顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)表皮真皮交界處分離，表皮壞死并紅細胞外滲，除此之外真皮破壞的血管周圍有密集的炎癥反應(yīng)， 這種破壞可能會切斷疣的營養(yǎng)供給，并破壞快速分裂包含HPV 的表皮細胞。 據(jù)報道該治療全部清除率可達96%， 且尋常疣一次治療后的清除率非常高，可以達到72.6%[22]。 該治療方法安全、有效，值得推廣。

4.3 微波治療

微波較激光具有止血功能好、無強光刺激、無刺鼻煙塵等優(yōu)點。 它的作用原理是：組織內(nèi)分子（尤其是水分子）在微波交變外電場的作用下， 以2450×106/s 頻率高速運動、變化，產(chǎn)生巨大振蕩摩擦，使機體組織在很小的范圍內(nèi)瞬間產(chǎn)生高溫，使組織發(fā)生凝固性壞死[23]。治療過程中要注意：①因為高頻電流能使起搏器失效，故使用起搏器的患者，不能用此療法；②附近不可有酒精、乙醚、氯乙烷等易燃品，如用酒精消毒皮膚，應(yīng)待其完全揮發(fā)后，再進行治療；③術(shù)后局部應(yīng)保持干燥和清潔，避免引起感染；④需注意避免骨或軟骨的損傷[24]；⑤微波治療后最好去除表面凝固物，然后仔細刮除底部豆腐渣樣物質(zhì)，如果仍有小出血點可再次用微波凝固止血，傷口一般不包扎，清除凝固物可防止感染、徹底清除未被殺死的病毒組織，減少復(fù)發(fā)率[25]，其損傷小、見效快、療效肯定，建議推廣使用。

4.4 同位素敷貼治療

放射性同位素敷貼治療的作用原理是，利用核素發(fā)射β 射線，使局部病灶產(chǎn)生電離輻射生物效應(yīng)，使組織內(nèi)生物活性大分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)遭受損害，導(dǎo)致細胞繁殖能力喪失、功能和代謝紊亂失調(diào)、病變細胞衰老或死亡，從而達到治療目的[26]，對周圍正常組織及全身無影響，治愈后一般無瘢痕。 目前常用的有兩類敷貼器，一種是由使用單位臨時配制成一種敷貼藥片，多選用放射性核素32P，另一種是核素生產(chǎn)廠家提供的商品敷貼器， 多是采用放射性核素90鍶。 有報道90Sr-90Y 敷貼治療225 枚跖疣的治愈率達95.11%，明顯高于其他療法[27]。90Sr-90Y、32P 發(fā)射純β 放射性核素，所放出的射線在3～4 mm 厚的皮膚部位被吸收，所以不損傷深層組織， 并且病變組織對β 射線較正常組織敏感，增生的病變細胞在β 射線的作用下活性降低，逐漸萎縮、變性、死亡，最后達到治愈目的[28]。 同位素敷貼治療特點：治療徹底、不留瘢痕，方法簡單、經(jīng)濟、無痛、無癢，尤其適應(yīng)于兒童。

5 5-氨基酮戊酸光動力療法治療

5-氨基酮戊酸（ALA）是體內(nèi)血紅素合成的前體物質(zhì)，其本身無光敏性。外用ALA 后，其靶向性聚集于HPV 感染的細胞中，在有氧條件下，細胞內(nèi)ALA 經(jīng)過一系列酶反應(yīng)后，通過線粒體內(nèi)膜上原卟啉氧化酶作用形成PpⅨ，PpⅨ具有很強的光敏性，用適當(dāng)波長的光源照射，靶組織發(fā)生光動力敏化反應(yīng)而產(chǎn)生大量的單態(tài)氧等活性氧物質(zhì)，同時釋放出熒光， 這些活性氧物質(zhì)使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，酶的活性喪失，脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致生物膜結(jié)構(gòu)和功能改變、破壞，造成細胞器損傷、DNA 的分子結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致生物大分子光氧化失活，其還能造成疣體中的微血管急性損傷，引起血管阻塞，造成局部缺血和增生細胞死亡，但對正常細胞無影響[29-30]。 已報道的文獻中，光動力治療前外用角質(zhì)層分離劑，或是盡可能多的剝?nèi)ソ琴|(zhì)層，王明等[2]報道ALA-PDT 療法治療尋常疣較冷凍療法，不僅美容效果好、復(fù)發(fā)率低，同時不良反應(yīng)少且輕微，尤其適用于面部等特殊部位，但因其價格昂貴，且一次治療后不能立即清除疣體，降低了患者治療的信心和依從性，臨床很難推廣，需積極尋找更安全有效且廉價的光敏劑。

6 外科切除

刮除疣體后燒灼是早期并仍然廣泛應(yīng)用的治療方法，據(jù)報道成功率達65%～85%，但復(fù)發(fā)率也高至30%[20]，外科切除因其痛苦大并容易形成瘢痕，且因為原發(fā)皮損處病毒的潛伏感染，容易復(fù)發(fā)，不作為推薦治療方法。

7 自體疣移植

將自體疣包埋于皮下組織內(nèi)，正常情況下，因表皮缺乏血管和淋巴管，表皮抗原不進入體內(nèi)，本法通過植入病毒疣體而載入病毒抗原，其進入體內(nèi)與免疫細胞接觸激活自身免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)，形成特異性的細胞免疫、體液免疫，出現(xiàn)抗病毒的作用。冉從榮[30]報道48 例尋常疣中，痊愈46 例，無效2 例，痊愈率為95.83%。自體疣皮下埋植是治療多發(fā)性病毒疣的一種簡單、經(jīng)濟、安全、有效的方法，但術(shù)中應(yīng)注意必須確定疣組織植于皮下，以防產(chǎn)生種植疣。

8 展望

目前治療尋常疣的方法有很多，但如何選擇最佳的方案仍很困難，尤其是對一些多發(fā)、反復(fù)發(fā)作的患者。 有創(chuàng)的方法痛苦且需要很長一段時間恢復(fù)，局部外用藥物治療又需要患者依從性好，且治療時間較長，并且所有治療均不能保證不復(fù)發(fā)，因為其復(fù)發(fā)是不可預(yù)知的。 疣的治療往往要求個體化，選擇治療方法時應(yīng)考慮到患者之前已經(jīng)用過哪些方法，患者的年齡、免疫狀況，感染的部位，疣的類型、大小、數(shù)目，持續(xù)時間，治療的有效性、費用，以及患者對治療的需求和依從性等，并且局部配合全身治療，綜合調(diào)理治愈率更高。

將來的研究應(yīng)集中于抗HPV 病毒的治療，目前的HPV疫苗主要是針對一些致癌的高危HPV 類型，包括預(yù)防性和治療性兩大類，預(yù)防性疫苗是通過誘導(dǎo)體液免疫使機體產(chǎn)生抗體，結(jié)合進入人體的HPV，從而清除病毒。治療性疫苗是將HPV 的致癌蛋白E6、E7 蛋白作為抗原通過刺激細胞免疫應(yīng)答清除病毒感染[31]。預(yù)防性病毒性疫苗分為單價、多價和嵌合型疫苗， 其中多價疫苗目前較成熟的是針對HPV16、18 的二價疫苗和針對HPV6、11、16、18 的四價疫苗，有報道1 例31 歲的多發(fā)尋常疣白人患者，用四價體疫苗治愈[32]，其作用機制可能與HPV 疫苗可以交互保護其他相關(guān)的菌株有關(guān)。 將來也可能出現(xiàn)針對低危HPV 類型所致皮膚疣的疫苗。

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