張璞 鄧新糧
外陰上皮內(nèi)非瘤變?yōu)榕酝怅幤つw和黏膜組織發(fā)生色素改變和變性的一組慢性疾病,包括外陰硬化性苔蘚(lichen sclerosus of vulva,LS)和鱗狀細(xì)胞增生(squamous hyperplasia,SH)及其他外陰皮膚病。由于外陰硬化性苔蘚和鱗狀細(xì)胞增生患者的外陰皮膚黏膜多呈白色,故也稱為外陰白色病變。LS是以外周、肛周皮膚萎縮變薄為主要特征的疾病,是最常見的外陰白色病變。SH曾稱為增生性營(yíng)養(yǎng)不良,是以外陰瘙癢為主要癥狀,鱗狀上皮細(xì)胞良性增生為主的外陰疾病[1]。兩種病變皮膚出現(xiàn)色素減退變白、劇痛、皸裂及潰瘍等,治療困難,易復(fù)發(fā),給患者帶來很大的痛苦,是婦科的一種常見疾病。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了深入的研究,現(xiàn)對(duì)其可能相關(guān)病因進(jìn)行闡述。
皮膚是人體最大的、最重要的器官之一,是具有免疫功能并與全身免疫系統(tǒng)密切相關(guān)的外周淋巴器官。細(xì)胞免疫和體液免疫共同參與外陰白色病變的發(fā)病過程。國(guó)外學(xué)者Scrimin F等[2]在LS患者血清免疫學(xué)研究中,發(fā)現(xiàn)血清游離淋巴細(xì)胞CD3和CD4數(shù)量明顯降低,少部分的患者表現(xiàn)出T細(xì)胞免疫缺陷的血清學(xué)證據(jù)。Tchorzewski等[3]研究發(fā)現(xiàn),LS患者病損區(qū)CD4+、CD25+的抑制性T細(xì)胞增多,外周血淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素10(IL-10)增多,外周血粒細(xì)胞產(chǎn)生的反應(yīng)氧中介物(ROI)減少。認(rèn)為L(zhǎng)S病變是由以上變化導(dǎo)致抑制效應(yīng)的結(jié)果。其受累皮膚發(fā)生炎性浸潤(rùn),特征是CD3+、CD25+活化T細(xì)胞減少,可能是由于生物活性下調(diào)自分泌缺損所致。Regauer等[4]研究發(fā)現(xiàn),總T細(xì)胞-DNA中存在著低比率的單克隆重排T細(xì)胞受體γ-鏈基因(TCR γ-DNA),提示LS可能存在局部免疫失調(diào),國(guó)內(nèi)學(xué)者武昕等[5]研究發(fā)現(xiàn)CD4+T在SH和LS中的表達(dá)均明顯低于正常外陰皮膚,CD8+T在LS中的表達(dá)明顯高于正常外陰皮膚和SH,提示LS因免疫應(yīng)答過度,造成局部組織細(xì)胞的破壞,LS為一種自身免疫性疾病。大量報(bào)道證實(shí)了患者多合并其他自身免疫疾病,近期Kazandi M等[6]研究發(fā)現(xiàn),在確診為L(zhǎng)S的患者中,18.2%的患有甲狀腺疾病、7.3%的患有糖尿病、6.09%的患有哮喘、6.09%的患有其他自身免疫疾病,而在這些疾病中,往往存在較特異性的自身抗體,如患有甲狀腺疾病的患者血清中甲狀腺球蛋白抗體多為陽(yáng)性。Cooper,Susan M等[7-8]學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)S也是一種自身免疫性疾病。Oyama N[9]利用ELISA法測(cè)得抗細(xì)胞外基質(zhì)蛋白1(ECM1)抗體在近80%的LS患者血清檢測(cè)呈陽(yáng)性,而ECM1能影響角化細(xì)胞分化、參與血管生成,能與基底膜蛋白多糖等多種分子結(jié)合,可能造成表皮萎縮、基底層細(xì)胞液化、膠原纖維玻璃樣變等一系列特癥性改變。Howard等[10]研究LS病損皮膚基底膜帶(BMZ)免疫球蛋白沉積情況,發(fā)現(xiàn)近1/3的患者存在BMZ自身抗體,主要是抗XVII型膠原抗體。近期Baldo M等[11]報(bào)道大皰類天皰瘡抗原2(BP120)作為T細(xì)胞作用的靶抗原,能產(chǎn)生ECM1自身抗體和BMZ自身抗體,導(dǎo)致LS的發(fā)生。
隨著對(duì)外陰白色病變研究的進(jìn)一步深入,越來越多的報(bào)道細(xì)胞增殖和凋亡異??赡苁瞧浒l(fā)病因素之一。細(xì)胞周期蛋白cycling D以及細(xì)胞周期素依賴激酶CDK4、CDK6在細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期的調(diào)控起至關(guān)重要的作用,cycling D的失衡必然導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂。郝爍樂等[12]研究發(fā)現(xiàn),Cyclin D1在正常外陰皮膚、外陰白色病變中的表達(dá)分別為0、23.6%,認(rèn)為Cyclin D1參與了外陰白色病變的發(fā)病過程。P16基因在細(xì)胞周期G1期競(jìng)爭(zhēng)Cyclin D1與CDK4/6結(jié)合,抑制CDK4/6的活性,是細(xì)胞周期負(fù)性調(diào)節(jié)因子[13]。李廣太等[14]研究發(fā)現(xiàn),外陰白色病變中cycling D1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率異常增高,并認(rèn)為cycling D1蛋白的高表達(dá)致P16蛋白與cycling D1蛋白間的平衡狀態(tài)被打破。PCNA是DNA多聚酶δ的輔助蛋白,它調(diào)節(jié)DNA前導(dǎo)鏈和后導(dǎo)鏈的合成,是DNA合成必不可少的因子,是一項(xiàng)反映細(xì)胞增殖狀態(tài)的指標(biāo)。韋立蓓等[15]研究發(fā)現(xiàn)在外陰白色病變中P16、PCNA高表達(dá),認(rèn)為可能是外陰白色病因。P27kip1基因是細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制蛋白家族的成員之一,是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展的關(guān)鍵性抑制因子[16]。在Gian F Zannoni1等[17]研究發(fā)現(xiàn),在正常皮膚中P27ki67呈持續(xù)性表達(dá),在LH患者中陽(yáng)性率為78%,而在LS患者中陽(yáng)性率僅為45%,與氧化DNA損傷呈正相關(guān),認(rèn)為氧化DNA損傷致P27kip1減少破壞了細(xì)胞正常周期是發(fā)病的重要原因。P53基因是目前研究較為深入的抑癌基因,是細(xì)胞生長(zhǎng)周期中的負(fù)調(diào)節(jié)因子,與細(xì)胞周期的調(diào)控、DNA修復(fù)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等重要的生物學(xué)功能有關(guān)[18]。Bcl-2的基因表達(dá)產(chǎn)生是一種26KU的膜蛋白Bcl-2,主要位于線粒體膜、核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,當(dāng)細(xì)胞受某種刺激,出現(xiàn)病理改變時(shí),它會(huì)發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用。Nissi R等[19]利用P53、Ki67、Bcl-2單克隆抗體及免疫組化法,發(fā)現(xiàn)P53、Ki67、Bcl-2蛋白在正常外陰皮膚基底層分別是不表達(dá)或弱陽(yáng)性達(dá)表,而且LS病損部位有不同程度的弱陽(yáng)性到強(qiáng)陽(yáng)性增高的信號(hào),提示LS病因可能由于細(xì)胞周期改變所致。有學(xué)者對(duì)細(xì)胞周期蛋白白、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)以為Fas/FasL系統(tǒng)進(jìn)行了研究,表皮細(xì)胞凋亡構(gòu)成了LS發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)[20]。
許多報(bào)道都表明外陰白色病變可能與感染有關(guān),包括:博氏疏螺旋體、抗酸細(xì)菌、人類乳頭狀病毒HPV等[21-22],最近,Aide S[23]等報(bào)道LS與HPV感染關(guān)系無關(guān),可能與EBV病毒感染有關(guān)。
外陰白色病變多發(fā)生于絕經(jīng)期婦女或絕經(jīng)后婦女,國(guó)外報(bào)道多以絕經(jīng)后婦女多見,亦可發(fā)生于卵巢放療或雙側(cè)卵巢切除后患者,說明卵巢功能改變及性激素環(huán)境的不穩(wěn)定,可能與外陰白色病變的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。張峻霄等[24]測(cè)定了外陰白色病變與性激素受體的關(guān)系,患者病變組織及未發(fā)病組織表皮各層及真皮層內(nèi)均有不同程度的雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、雄激素受體(AR)陽(yáng)性率;外陰病變組織及未發(fā)病組織表皮各層間ER、AR陽(yáng)性率的差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),均以基底層受體陽(yáng)性率最低。認(rèn)為外陰是性激素的靶器官之一,為臨床應(yīng)用丙酸睪丸酮能緩解硬化性苔蘚患者臨床癥狀提供了理論依據(jù)?;讓覵HR缺少。推測(cè)這是應(yīng)用性激素不能完全治愈本病的主要原因所在。
有家庭中母女、姐妹等直系親屬親族性發(fā)病的報(bào)道。Xing[25]等通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)的方法研究一些與LS相關(guān)的新的HLA-DQ和DR,發(fā)現(xiàn)相對(duì)于對(duì)照組HLA DRBl:l:12(DRl2)和單倍型 DRBl木 12/DQBl半 030I/04/09/010增多,DRBI*030I/04(DRl7)和單倍型DRBl*03/DQBl*02DRBl半0301/DQBl"020I/02/03減少。HLA-DQ和DR抗原及其單倍型可能與LS的易感性和防護(hù)性有關(guān)。與該病的發(fā)病時(shí)間、病變大小、生殖器結(jié)構(gòu)改變及對(duì)治療的反應(yīng)無關(guān)。
由于外陰部透氣不良、潮濕,造成局部神經(jīng)血管功能紊亂,致使局部皮膚發(fā)生改變。外陰白色病變發(fā)生于外傷、曬傷、燙傷和放療后的皮膚,亦可發(fā)生于外陰切除術(shù)后和陰蒂切除術(shù)后,經(jīng)常的搔抓摩擦形成了對(duì)外陰的慢性刺激也可以導(dǎo)致發(fā)病。Gupta S等[26]認(rèn)為認(rèn)為局部閉塞,是發(fā)病的重要因素,同時(shí)男性在包皮環(huán)切術(shù)后也較未行手術(shù)者易發(fā)病陰莖硬化性苔蘚。Saravananuthu[27]、楊靜等[28]研究發(fā)現(xiàn),LS的微血管密度(MVD)明顯低于正常外陰組織,提示局部營(yíng)養(yǎng)因素在LS的發(fā)病中起著作用。劉春艷等[29]也發(fā)現(xiàn)在MVD減少,缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1a)在LS中代償性增高。
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