劉曉偉，史國(guó)棟

第10 號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN)被認(rèn)為是繼p53 以后最重要的抑癌基因，由其表達(dá)的PTEN 蛋白兼具脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶的雙重特性，參與細(xì)胞內(nèi)外多條信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，并調(diào)控細(xì)胞周期和生理功能［1］。PTEN基因各種類型的突變、丟失和甲基化與包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤等腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。而近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，腦、脊髓或外周神經(jīng)損傷后，PTEN 蛋白的表達(dá)與神經(jīng)元凋亡、軸突再生密切相關(guān)，對(duì)其機(jī)制的深入研究可能會(huì)為神經(jīng)損傷修復(fù)提供新的靶點(diǎn)。

1 PTEN 蛋白的結(jié)構(gòu)和作用底物

1.1 主要結(jié)構(gòu)區(qū)域

有2 個(gè)主要結(jié)構(gòu)區(qū)域保證PTEN 的功能。人類染色體10q23 編碼產(chǎn)生的PTEN 蛋白由403 個(gè)氨基酸構(gòu)成，NH2 端是PTEN 的主要功能性區(qū)域，位于該區(qū)的催化分子的結(jié)構(gòu)與多數(shù)的蛋白酪氨酸磷酸酶類似，但其增大的活性位點(diǎn)足以保證磷酸肌醇底物的招募［2］。COOH 端區(qū)域并無(wú)催化活性，但其包含的脂質(zhì)結(jié)合區(qū)域通過(guò)介導(dǎo)PTEN 與細(xì)胞膜作用，保證了該分子與其主要底物磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸鹽［phosphatidylinositol(3，4，5)-triphosphate，PIP3］的接觸;定位于401-403 位氨基酸的PDZ 結(jié)合位點(diǎn)使得PTEN 能與包含PDZ 區(qū)域的結(jié)構(gòu)蛋白(如膜相關(guān)鳥(niǎo)苷酸激酶家族MAGI2、MAGI3，以及微管相關(guān)絲氨酸/蘇氨酸激酶MAST205 等)結(jié)合，增強(qiáng)其對(duì)于AKT 活性的抑制作用，而PTEN 自身的脫磷酸化亦可掩蓋PDZ 結(jié)合位點(diǎn);C 端末尾一些主要磷酸化位點(diǎn)亦調(diào)控著蛋白的活性和穩(wěn)定，如絲氨酸380、蘇氨酸382 和蘇氨酸383 置換為非磷酸化的丙氨酸后，PTEN 活性增加，但其穩(wěn)態(tài)和半衰期均下降［3］。

1.2 主要作用底物

PIP3 是PTEN 蛋白最主要的作用底物。作為脂質(zhì)磷酸酶，由磷脂酰肌醇-3 激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)誘導(dǎo)產(chǎn)生的PIP3 是PTEN 最主要的底物，經(jīng)脫磷酸化作用后轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的PIP2，而作為重要的第二信使分子，PIP3 水平的改變必然影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞功能亦發(fā)生異常。Vazquez等［4］認(rèn)為，PTEN 蛋白C2 區(qū)域內(nèi)的分子簇可與細(xì)胞膜上包括MAGI1b、MAGI2 等包含PDZ 區(qū)域的蛋白動(dòng)態(tài)結(jié)合，促使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)PTEN 被招募至細(xì)胞膜附近，以保證PIP3 處于閾值水平以下，PTEN 的突變導(dǎo)致PIP3 水平升高，并最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生;在失用的B 細(xì)胞內(nèi)，PTEN 表達(dá)水平增高而PIP3 水平降低，敲除PTEN 后，PIP3 水平穩(wěn)定，但細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量抗體;而在T 細(xì)胞內(nèi)，PTEN 通過(guò)調(diào)控PIP3 的水平胸腺細(xì)胞的激活和成熟，缺乏PTEN 的模型易發(fā)生自身免疫性疾病和淋巴瘤［5-6］。

盡管PTEN 具有蛋白磷酸酶的作用，但該作用很難被觀察到。有學(xué)者在體外培養(yǎng)的膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系中從生化和基因水平證明，PTEN 可以蛋白磷酸化的形式調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)FYN 激酶的活性，近來(lái)的研究證實(shí)亦細(xì)胞核內(nèi)的PTEN 可通過(guò)與BMI1結(jié)合抑制腫瘤的發(fā)生［7］。這提示除了PIP3 外，蛋白-蛋白作用亦可能是實(shí)現(xiàn)PTEN 功能的另一機(jī)制。

2 PTEN 在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的表達(dá)及分布

2.1 神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的表達(dá)

PTEN 在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá)。PTEN 在大鼠腦中廣泛表達(dá)，且最常見(jiàn)于Purkinje 神經(jīng)元、嗅鞘神經(jīng)元、大錐形神經(jīng)元內(nèi)，PTEN 水平的改變影響著中樞及外周神經(jīng)干細(xì)胞、前體細(xì)胞的自我更新、分化和向腫瘤轉(zhuǎn)化的潛能［1，8］。PTEN 參與調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、活化，對(duì)該細(xì)胞功能的發(fā)揮起著重要作用，而星形膠質(zhì)細(xì)胞易因突變降低PTEN 的水平，并最終導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞瘤的形成。Schwann 細(xì)胞內(nèi)的PTEN 的正常表達(dá)關(guān)系著周神經(jīng)軸突的髓鞘化程度，而在中樞系統(tǒng)內(nèi)，盡管尚無(wú)PTEN 在少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的直接證據(jù)，但Harrington 等［9］推測(cè)少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的PTEN 可能參與調(diào)控髓鞘的厚度和軸突的穩(wěn)定。盡管PTEN 在T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的成熟及免疫介導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但目前尚無(wú)關(guān)于PTEN 在小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)情況的報(bào)道。

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的分布

復(fù)雜的機(jī)制調(diào)控著神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)PTEN 的分布。PTEN 在細(xì)胞內(nèi)分布的具體調(diào)控機(jī)制目前仍無(wú)結(jié)論。正常情況下，由于PTEN 結(jié)構(gòu)的特殊性，合成后的分子多數(shù)分布在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)，而細(xì)胞膜上PTEN 數(shù)量較少［10］。早期以過(guò)表達(dá)和單克隆抗體策略即證明PTEN 在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)大量存在，由Lachyankar 等［11］首先在神經(jīng)元核內(nèi)發(fā)現(xiàn)PTEN，而近來(lái)認(rèn)為該分子在核內(nèi)的分布于細(xì)胞周期和分化狀態(tài)相關(guān)。與細(xì)胞外的PTEN 不同，細(xì)胞核內(nèi)的PTEN 并非通過(guò)PIP3 脫磷酸化抑制AKT，而可能是通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白D1，或由C 端區(qū)域的結(jié)構(gòu)與組蛋白PCAF、p300/CBP 作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控，而另有學(xué)者則發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)的PTEN 的丟失與著絲粒的廣泛破損和染色體易位相關(guān)，進(jìn)而揭示了PTEN 在保持染色體穩(wěn)定性方面的作用。

PTEN 在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)的分布是正常功能實(shí)現(xiàn)的保證，而在阿爾茲海默病患者的大腦內(nèi)，PTEN 的表達(dá)減少的同時(shí)，亦由受損神經(jīng)元的細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)內(nèi)重新分布到神經(jīng)炎性病變區(qū)域［12］。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的PTEN 需要到達(dá)細(xì)胞膜附近才能作用于PI3K/AKT 通路，而近期研究證實(shí)，肌球蛋白Va 與PTEN 結(jié)合后，能將PTEN 轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜，而抑制這一過(guò)程則可導(dǎo)致由PTEN 介導(dǎo)的神經(jīng)元大小調(diào)控機(jī)制的受損［3］。盡管認(rèn)為PTEN 進(jìn)入細(xì)胞核的過(guò)程受細(xì)胞周期和PI3K/Akt/mTOR/S6K 通路的調(diào)控，但由于PTEN 缺乏功能性核定位信號(hào)(nuclear localization signal，NLS)，因此存在包括被動(dòng)擴(kuò)散、核性不相容序列的出現(xiàn)、核定位區(qū)域及Ran 依賴機(jī)制等各種假說(shuō)［1］。而PTEN 轉(zhuǎn)出細(xì)胞核，目前認(rèn)為與CRM1 依賴的PI3K/Akt 通路相關(guān)，但亦有可能通過(guò)與包含NLS 的分子結(jié)合而實(shí)現(xiàn)。

3 神經(jīng)系統(tǒng)損傷后介導(dǎo)PTEN 功能的相關(guān)信號(hào)通路

3.1 PTEN 參與神經(jīng)系統(tǒng)損傷后反應(yīng)

大量神經(jīng)細(xì)胞在腦或脊髓損傷后因PTEN 表達(dá)水平的上調(diào)而出現(xiàn)凋亡、壞死。體外培養(yǎng)的PTEN+/-的神經(jīng)元前體細(xì)胞因PTEN 基因拷貝減少，而對(duì)由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡抵抗力明顯增強(qiáng)，由Sema4D誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元生長(zhǎng)椎崩潰的過(guò)程中亦有PTEN 的參與［13］。在大鼠模型內(nèi)，急性腦缺血后的損傷區(qū)域可發(fā)現(xiàn)PTEN 的表達(dá)的增多，且可在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)PTEN 的磷酸化;預(yù)先干擾PTEN的大鼠在發(fā)生缺血性腦損傷后，梗死面積及凋亡細(xì)胞顯著減少［14］。Liu 分別在體內(nèi)、體外的模型中發(fā)現(xiàn)PTEN 可負(fù)性調(diào)控受損海馬神經(jīng)元上γ-氨基丁酸受體的表達(dá)和功能，PTEN 的抑制劑可對(duì)缺血性族中模型發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，而中藥提取物黃岑素亦可能通過(guò)抑制PTEN 通路保護(hù)因腦缺血而受損的神經(jīng)元［15］。

3.2 介導(dǎo)PTEN 參與神經(jīng)損傷的相關(guān)信號(hào)通路

盡管目前對(duì)于PTEN 基因突變?cè)谀[瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制已逐漸清晰，但由于神經(jīng)系統(tǒng)損傷后PTEN 表達(dá)水平是受一系列細(xì)胞因子的調(diào)控［1，14，16］，且損傷后的微環(huán)境構(gòu)成復(fù)雜，因此目前關(guān)于PTEN 參與神經(jīng)損傷過(guò)程的具體機(jī)制尚不清晰。

AKT 是介導(dǎo)PTEN 誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的主要信號(hào)通路。正常神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的PTEN 可通過(guò)其脂質(zhì)磷酸酶的作用促使PIP3 的脫磷酸化，拮抗PI3K-PKB/AKT 通路的活性，進(jìn)而負(fù)性調(diào)控由AKT 及其下游包括Bad、Caspase 9、Fas 等通路介導(dǎo)的細(xì)胞增殖、拮抗凋亡等功能［17］。大腦皮質(zhì)缺血損傷后，PTEN 和p-AKT均增多，而干預(yù)后AKT 活性增加，同時(shí)伴神經(jīng)元存活率增多;出生10 d 的大鼠腦部發(fā)生缺血缺氧后，PTEN 脫磷酸化后，AKT 和叉頭轉(zhuǎn)錄因子3a(forkhead transcriptional factor 3a，F(xiàn)OXO3a)的亦發(fā)生脫磷酸化，F(xiàn)OXO3a 被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核后上調(diào)Bim的表達(dá);而抑制PTEN 后，AKT、FOXO3a 的磷酸化水平上調(diào)，同時(shí)伴隨Bim 表達(dá)水平的下調(diào)，因缺血缺氧所致凋亡細(xì)胞的數(shù)目也減少，這提示PTEN-AKTFOXO3a 通路在缺血缺氧所致新生腦損傷的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用［18］。

PTEN 亦可通過(guò)蛋白-蛋白的直接作用誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-Daspartate receptor，NMDAR)是介導(dǎo)細(xì)胞外興奮性氨基酸誘發(fā)神經(jīng)元凋亡的關(guān)鍵分子，而目前認(rèn)為PTEN 與該分子的NR1、NR2B 亞基相關(guān)［19］。抑制PTEN 的表達(dá)后，NMDAR 在海馬神經(jīng)元突觸上的功能及細(xì)胞膜上的表達(dá)受到抑制，同時(shí)伴隨AKT 的磷酸化和缺血性神經(jīng)元凋亡的減少［19］。Jurado 等［20］研究證實(shí)，海馬神經(jīng)元突觸內(nèi)NMDAR 的激活可促使PTEN 通過(guò)PDZ 與突觸結(jié)構(gòu)分子PSD-95 作用，調(diào)控PTEN 在突觸后密集區(qū)的定位和錨定，而PTEN脂質(zhì)磷酸酶活性對(duì)于NMDAR 依賴的長(zhǎng)時(shí)程抑制是必需的。

凋亡信號(hào)調(diào)控激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)是有絲分裂原激活蛋白上游調(diào)控成分之一，缺血后抑制PTEN 表達(dá)，同時(shí)伴隨ASK1 活性的降低，這一過(guò)程可能是通過(guò)AKT 活化實(shí)現(xiàn)的。與ASK1 類似，腦缺血損傷后JNK1/2 的水平亦因AKT 活化而下降，而抑制PTEN 表達(dá)后，細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平也較對(duì)照組降低［21］。

PTEN 參與損傷后軸突再生的抑制。PTEN 在軸突內(nèi)的分布與損傷后軸突再生機(jī)制有著密切的關(guān)系。外周神經(jīng)損傷后，PI3K 異形體p110δPI3K 的敲除會(huì)導(dǎo)致軸突再生的抑制，而PTEN(-/-)的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元軸突再生能力增強(qiáng)，但Zhou 等［22］抑制背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元內(nèi)的PI3K 后，軸突生長(zhǎng)能力未無(wú)明顯改變，這一矛盾可能與PI3K 在損傷后的神經(jīng)元內(nèi)表達(dá)情況有關(guān)，但關(guān)于PI3K 在體外培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控情況并不清晰［23］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的軸突再生抑與PTEN 的表達(dá)的相關(guān)性已被明確，但具體機(jī)制目前尚不清晰。mTOR 是PI3K/AKT 通路調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵性下游分子，它可在感受細(xì)胞狀態(tài)后調(diào)節(jié)蛋白的合成和細(xì)胞的生長(zhǎng)。以雷帕霉素抑制mTOR 后，軸突生長(zhǎng)被明顯抑制，而軸突損傷后的RGC 內(nèi)mTOR 活性亦下降，這可能是mTOR 對(duì)于細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)的反應(yīng)［6］。降低mTOR 活性后，成熟神經(jīng)元再生能力增強(qiáng);而敲除mTOR 負(fù)性調(diào)控因子PTEN 后，未損傷脊髓軸突的增殖能力亦顯著增強(qiáng)，且可跨過(guò)損傷部位，在損傷部位以遠(yuǎn)形成突觸［24］。由于mTOR 激活后僅促進(jìn)軸突延伸所需原料，因此PI3K/AKT 下游其他作用分子如GSK-3 可能通過(guò)促進(jìn)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞骨架形成，協(xié)助mTOR 共同參與損傷后軸突再生的過(guò)程［6］。

多種細(xì)胞內(nèi)的研究證實(shí)，PTEN 表達(dá)受抑后，TNF-α、IL-6、COX2 等炎性因子的表達(dá)水平下降，ERK1/2、JNK1/2 和p38MAPK 的活性亦受到抑制［25］。而神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，損傷部位及其周?chē)难仔砸蜃?、?xì)胞因子迅速聚積，亦可能會(huì)直接影響PTEN 的表達(dá)和功能，且調(diào)控PTEN 表達(dá)的機(jī)制可能并不同于以往腫瘤內(nèi)的過(guò)程，但目前尚無(wú)關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的微環(huán)境影響PTEN 機(jī)制的相關(guān)報(bào)道。盡管臨床對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)損傷有多種藥物及手術(shù)方式可供選擇，但就患者長(zhǎng)期預(yù)后及生存質(zhì)量而言，目前處理措施對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)效果并不確切，針對(duì)損傷機(jī)制的靶向治療或許能更好地解決這一問(wèn)題。PTEN 在神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化及損傷后誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。而神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，神經(jīng)元的存活及軸突再生對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)功能的修復(fù)起著關(guān)鍵作用，因此，探索拮抗PTEN 誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡、抑制軸突再生的靶點(diǎn)及治療措施，對(duì)于提高神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者預(yù)后及生命質(zhì)量有著重要意義。

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