祝清秀 李映東

高磷血癥是尿毒癥患者透析治療過程中最常見的并發(fā)癥，其與增高的鈣磷乘積、甲狀旁腺功能亢進等因素共同作用，容易導(dǎo)致心血管事件發(fā)生危險性增加，被認為是尿毒癥維持性血液透析患者死亡最重要的危險因素[1-2]。鈣結(jié)合劑與磷離子結(jié)合而減少磷的吸收，從而減輕高磷血癥，但往往導(dǎo)致高鈣血癥。海螵蛸是中藥制劑有降磷作用，鹽酸司維拉姆具有降磷，而不增加鈣吸收的聚分子化合物。本研究采用海螵蛸聯(lián)合鹽酸司維拉姆研究干預(yù)尿毒癥維持性血液透析患者高磷血癥，觀察其治療效果，為臨床治療提供有效的參考方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2010年1月1日-2012年12月31日收治的維持血液透析治療的，且并發(fā)高磷血癥的尿毒癥患者90例，其中男63例，女27例；平均年齡（48.6±16.3）歲，體質(zhì)量指數(shù)（21.6±3.5）kg/m2，平均透析齡（4.5±3.7）年?；颊呒{入研究時均采取知情選擇，簽署知情同意書，經(jīng)本院倫理委員會批準。病例納入標準:患者年齡在18～75歲；病例病情穩(wěn)定，進行常規(guī)血液透析治療≥1個月；自愿避免常規(guī)飲食改變；血液透析前血磷（P3-）>1.78mmol/L。排除標準：患者有嚴重胃腸道疾病或手術(shù)病史，如腸梗阻、胃切除、腸切除等；有腹瀉服用抗心律失常性藥物；吸毒、藥物成癮或者懷孕者。采用隨機數(shù)字法將患者隨機分為三組：I組（海螵蛸顆粒劑組）Ⅱ組（海螵蛸顆粒劑+鹽酸司維拉姆組）和III組（鹽酸司維拉姆組），每組30例。三組患者性別、年齡、體重指數(shù)、平均透析年和尿毒癥原發(fā)疾病構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間均衡具有可比性，見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷標準 采用美國全國腎臟病基金會（NKF）于2012年修改的腎臟疾病患者生存質(zhì)量（KDOQI）指南標準[3]，血液透析前檢測血清P3-≥1.78mmol/L（5.5 mg/dl）為高磷血癥。

1.2.2 治療方法 I組（海螵蛸顆粒劑組）海螵蛸顆粒劑由江陰天江藥業(yè)生產(chǎn)，1.5 g/包/次，3次/d，沖服。Ⅱ組（海螵蛸顆粒劑+鹽酸司維拉姆組）鹽酸司維拉姆（Renagel）由美國 Genzyme Generals公司生產(chǎn)，800 mg/片，血P3->1.78mmol/L且<2.42mmol/L時，服用劑量為800mg/次，血P3->2.42mmol/L時，服用劑量為1600 mg/次，3次/d；海螵蛸顆粒劑服用同I組。III組（鹽酸司維拉姆組）鹽酸司維拉姆服用同Ⅱ組。治療期間不隨意改變原定治療方案，當患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)事件時，可根據(jù)病情調(diào)整藥物治療方案。

1.3 觀察指標 在治療前及治療后8周，患者經(jīng)過整個晚上禁食后于第2日早晨血透前采集標本。主要觀察指標包括血鈣(Ca2+)、P3-、血全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL），并計算鈣磷乘積。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進行處理分析。鈣、磷水平等計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后生化指標的比較 三組治療前各指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，治療8周后I組患者血P3-、Ca2+×P3-、iPTH有較明顯下降（P＜0.05），LDL降低無統(tǒng)計學(xué)意義。II組患者血P3-、Ca2+×P3-、iPTH、血清低密度脂蛋白（LDL）均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。III組患者血P3-、Ca2+×P3-、LDL下降明顯，但iPTH水平平穩(wěn)，未見明顯變化。見表2。

2.2 主要不良事件發(fā)生的比較 Ⅱ組和III組不良事件的發(fā)生率分別為46.67%和66.67%，明顯高于I組（16.67%）（均P＜0.01），其中主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)中的便秘，Ⅱ組、III組便秘發(fā)生率分別為36.67%和40.00%，高于I組（6.67%）；其他不良反應(yīng)事件Ⅱ組、III組略高于I組，見表3。

表1 三組維持血液透析治療且并發(fā)高磷血癥的尿毒癥患者一般資料比較

表2 三組維持血液透析治療且并發(fā)高磷血癥的尿毒癥患者治療8周后生化指標的比較（，每組n=30）

表2 三組維持血液透析治療且并發(fā)高磷血癥的尿毒癥患者治療8周后生化指標的比較（，每組n=30）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與I組比較，bP<0.05；與II組比較,P<0.05

HDL(mmol/L)I組 治療前 2.10±0.13 2.21±0.13 4.41±0.14 46.54±8.59 4.41±1.08 1.34±0.18 2.34±0.61 1.73±0.23治療后 2.13±0.12 1.81±0.10a 4.13±0.15a 37.10±6.57 a 4.38±0.98 1.35±0.17 2.30±0.49 1.71±0.21Ⅱ組 治療前 2.11±0.12 2.15±0.14 4.32±0.15 47.32±9.13 4.39±1.12 1.42±0.19 2.41±0.59 1.65±0.18治療后 2.16±0.13 1.76±0.13a 4.01±0.14ab 38.10±8.67 a 4.28±1.01 1.39±0.17 2.05±0.23ab 1.63±0.17 III組 治療前 2.13±0.12 2.14±0.13 4.15±0.16 48.12±9.01 4.43±1.31 1.40±0.20 2.39±0.64 1.62±0.19治療后 2.10±0.13 1.78±0.12a 4.05±0.16ab 46.91±8.71abc 4.39±1.03 1.39±0.19 2.07±0.31ab 1.60±0.18組別 檢測時間 Ca2+（mmol/L）P3-(mmol/L)Ca2+×P3-(mmol/L) 2 iPTH(pmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL(mmol/L)

表3 三組維持血液透析治療且并發(fā)高磷血癥的尿毒癥患者主要不良事件發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

本研究結(jié)果顯示，海螵蛸聯(lián)合鹽酸司維拉姆能有效干預(yù)和減輕尿毒癥維持性血液透析患者的高磷血癥，并可以減輕血低密度脂蛋白（LDL）的水平，患者經(jīng)過8周治療后，檢測血清磷、鈣磷乘積和低密度脂蛋白水平均明顯下降。

有資料研究報告認為，按照血磷控制的靶目標為1.13～1.78mmol/L，臨床實際可以達到的大約不足30%，降磷治療的實際效果并不令人滿意，傳統(tǒng)通過磷結(jié)合劑的治療方法難以達到預(yù)期的目標[4]。本研究中海螵蛸聯(lián)合鹽酸司維拉姆的治療方法使得血磷達標率達到了47.2%。海螵蛸是金烏賊、針烏賊或無針烏賊等烏賊科海洋動物的內(nèi)殼，因其味咸、澀、性溫，而入肝腎經(jīng)，通血脈而祛寒濕，具有收斂止血、澀精止帶、制酸、斂瘡的功效。據(jù)報道[5]，海螵蛸含碳酸鈣87.3%～91.8%，此外含鎂、鍶、鉀、鋅、等10多種無機元素和蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等17種氨基酸，參與機體的各種生理代謝活動。海螵蛸對腹膜透析患者具有降磷作用[5-7]。鹽酸司維拉姆是一種不含有鈣和鋁的血磷結(jié)合劑，它攜帶的多個胺基可以在胃腸道中，通過離子交換和氫鍵的作用和磷結(jié)合，并且不被胃腸道吸收，在降低血磷水平的同時，并可以降低鈣劑治療引起的高鈣血癥的發(fā)生率。本研究中III組和Ⅱ組血磷降低，I組和Ⅱ組血鈣略有上升，III組未見明顯改變，與Brandenburg VM等[8]報道相符，說明在控制高磷血癥時，選擇采用有效的降磷藥物，采用綜合性治療手段可能會提高降磷效果。

本組中3種治療方案均可以有效降低患者高磷血癥，但降低血磷效果，Ⅱ組和III組降磷效果比I組作用更加明顯。有研究證實[4]，在應(yīng)用鹽酸司維拉姆取得降磷效果后，若停止治療則患者的血磷水平會升高到用藥前水平。鈣磷乘積的升高可以增加轉(zhuǎn)移性鈣化的風險[9]。本研究結(jié)果顯示，Ⅱ組和III組血鈣磷乘積降低，而I組中并未出現(xiàn)明顯的降低，說明血鈣磷乘積減小，而血清鈣水平同時降低的作用與鹽酸司維拉姆有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用鹽酸司維拉姆治療時，患者的iPTH水平明顯下降，III組的iPTH水平明顯低于Ⅱ組的水平，提示在應(yīng)用鹽酸司維拉姆降低iPTH水平的過程中，聯(lián)合應(yīng)用海螵蛸能進一步降低iPTH水平，這與國外研究認為在增加鈣劑的基礎(chǔ)上，可促使iPTH進一步下降的報道相一致[10]。

國內(nèi)外研究報道鹽酸司維拉姆聯(lián)合鈣劑除了可以降磷作用外，還可以有降低膽固醇的作用；與鈣劑相比，鹽酸司維拉姆能更好地心血管鈣化程度[11-12]。本研究結(jié)果顯示，在Ⅱ組和III組的病例中，治療后LDL水平均明顯降低，提示應(yīng)用鹽酸司維拉姆可能可以預(yù)防心血管事件，這方面的研究還有待深入。

本研究中Ⅱ組和III組中主要不良事件以胃腸道反應(yīng)便秘為主，與I組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而Ⅱ組和III組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，主要與鹽酸司維拉姆引起的副反應(yīng)有關(guān)。應(yīng)用鹽酸司維拉姆胃腸道的不良反應(yīng)發(fā)生率達45.0%（27/60），Ogata H等[4]報道日本研究鹽酸司維拉姆的胃腸道反應(yīng)率達57.4%，均高于歐美等國家的報道，可能是因為亞洲人群比歐美人群對該藥的耐受性較差的原因，提示在應(yīng)用鹽酸司維拉姆治療時注意進行飲食調(diào)整，或者藥物的對癥處理，大部分患者經(jīng)過處理后均可以繼續(xù)維持治療。對鹽酸司維拉姆治療不良事件的觀察，因為研究樣本比較小，數(shù)據(jù)信息不充分，還有待擴大樣本量進行研究。

綜上所述，海螵蛸聯(lián)合鹽酸司維拉姆能有效降低尿毒癥維持性血液透析患者的高磷血癥和LDL水平、iPTH水平，在降低血磷水平時并不增加血清鈣的攝入，而iPTH水平降低更加明顯，進一步促使血清鈣水平的下降。由于司維拉姆降低LDL水平，增加了對心血管事件的預(yù)防作用，但其胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，其改良制劑碳酸司維拉姆姆在美國等發(fā)達國家開始應(yīng)用[13]。國外從經(jīng)濟成本方面分析[14]，司維拉姆的應(yīng)用患者住院醫(yī)療費用低于鈣結(jié)合劑治療組，但含制劑后總成本司維拉姆組較高，因此海螵蛸聯(lián)合鹽酸司維拉姆降磷作用效果明顯，應(yīng)用結(jié)合患者實際情況合理應(yīng)用。

[1]李建秋，李雪鋒，周薇薇，等.海螵蛸顆粒劑干預(yù)尿毒癥血透患者鈣磷代謝的臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012，13(3):246-248.

[2]陳洪滔，何永成，曾愛蓮，等.司維拉姆對慢性腎衰大鼠鈣磷代謝和胎球蛋白A的影響[J].河北醫(yī)學(xué)，2011，17(11):1448-1450.

[3]National Kidney Foundation.KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD:2012 Update[J].Am J Kidney Dis， 2012 ，60(5):850-886.

[4]Ogata H,Koiwa F,Shishido K,et al.Combination therapy with sevelamer hydrochloride and calcium carbonate in Japanese patients with longterm hemodialysis:alternative approach for optimal mineral management[J].Ther Apher Dial.2005 ,9(1):11-15.

[5]易洪城，唐良華，張雪鵬.自體骨髓移植、海螵蛸與玻璃酸鈉聯(lián)合治療骨缺損的實驗研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31(8):1122-1123.

[6]沈亞芬，沈金根，朱曙東.中藥海螵蛸藥理作用研究進展[J].中國藥業(yè)，2010，19(10):87-89.

[7]吳常文，遲長鳳，何光源，等.微波消解ICP-MS法測定曼氏無針烏賊肉和海螵蛸中八種微量元素[J].光譜學(xué)與光譜分析，2019，29(12):3395-3398.

[8]Brandenburg VM,Schlieper G,Heussen N.Serological cardiovascular and mortality risk predictors in dialysis patients receiving sevelamer:a prospective study[J].Nephrol Dial Transplant,2010,25(8):2672-2679.

[9]Bande D,Abbara S,Kalva SP.Acute renal infarction secondary to calcific embolus from mitral annular calcification[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2011,34(3):647-649.

[10]杜藝，李宓，李杰，等.骨化三醇聯(lián)合鹽酸司維拉姆對慢性腎功能衰竭患者血清甲狀旁腺激素的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2011，5(2):137-139.

[11]Itoh K,Tanaka M,Hashiguchi J.Comparison of sevelamer hydrochloride with colestimide,administered alone or in combination with calcium carbonate,in patients on hemodialysis[J].Ther Apher Dial,2008,12(2):126-132.

[12]張倩，李明，陳靖.鹽酸司維拉姆對維持性血液透析患者心血管鈣化影響的薈萃分析[J].中華腎臟病雜志，2009，25(10):739-741.

[13]Moe SM,Block GA,Langman CB.Oral phosphate binders in patients with kidney failure[J].N Engl J Med， 2010,363(10):990.

[14]St Peter WL,Fan Q,Weinhandl E.Economic evaluation of sevelamer versus calcium-based phosphate binders in hemodialysis patients:a secondary analysis using centers for Medicare & Medicaid services data[J].Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(12):1954-1961.