黃銀輝李明媚陳振杰林友榆歐陽(yáng)宛炯卓識(shí)途蔡若蔚

·論 著·

急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)因素分析

黃銀輝*李明媚※陳振杰※林友榆*歐陽(yáng)宛炯△卓識(shí)途△蔡若蔚△

目的探討急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）的危險(xiǎn)因素。方法回顧性分析接受靜脈溶栓治療的171例急性缺血性腦卒中患者按治療后7 d內(nèi)行頭顱CT檢查，根據(jù)頭顱有無出血性轉(zhuǎn)化分為HT組及無HT組，比較兩組患者的臨床資料，采用單因素和Logistic回歸分析靜脈溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。結(jié)果HT組(33例)與無HT組(138例)相比，既往有糖尿病者較多（P=0.008），溶栓前頭顱CT有早期缺血改變者較多（P=0.040），溶栓前美國(guó)衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評(píng)分較高（P=0.033），起病-溶栓時(shí)間(onset to treatment time,OTT)較長(zhǎng)（P=0.043），溶栓后2 h收縮壓、24 h收縮壓、24 h舒張壓較高（P=0.008、P=0.049、P=0.002）。Logistic回歸分析表明溶栓前頭顱CT有早期缺血改變者、溶栓前NIHSS評(píng)分高、溶栓后2 h及24 h收縮壓高者與溶栓后HT發(fā)生顯著相關(guān)。結(jié)論溶栓前頭顱CT有早期缺血改變、溶栓前NIHSS評(píng)分的分值偏高、溶栓后2 h及24 h收縮壓偏高是溶栓后HT的危險(xiǎn)因素。

靜脈溶栓 急性缺血性腦卒中 出血性轉(zhuǎn)化 因素

眾所周知，溶栓是治療急性缺血性腦卒中唯一有效的方法。靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的安全性和有效性已得到公認(rèn)，并被多國(guó)指南推薦[1]。然而靜脈溶栓增加了出血性轉(zhuǎn)化（hemor?rhagic transformation，HT）的風(fēng)險(xiǎn)，HT是溶栓治療最主要、最危險(xiǎn)的并發(fā)癥，可造成患者病情急劇惡化和死亡，影響了溶栓的療效和安全性，阻礙了溶栓治療的推廣。識(shí)別可能引起HT的危險(xiǎn)因素，有助于更好地選擇溶栓適應(yīng)證，提高溶栓治療的安全性。因此，我們進(jìn)行2006年4月～2012年11月回顧性病例對(duì)照研究來探討分析急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后HT的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象我們連續(xù)收集了于2006年4月至2012年11月在我市一所省級(jí)三甲醫(yī)院及一所三乙醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療患者作為研究對(duì)象。所有的急性缺血性腦卒中患者均符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)會(huì)議修訂的急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。靜脈溶栓的適應(yīng)證及禁忌證綜合采用2005年中國(guó)腦血管病防治指南[3]、2007年美國(guó)成人缺血性卒中急性期處理指南及2008年歐洲協(xié)作性急性卒中研究(Euro?pean cooperative acutestroke study，ECASS)III制定的標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，具體如下：入選標(biāo)準(zhǔn)：①急性腦梗死患者；②發(fā)病4.5 h（重組組織型纖溶酶原激活物溶栓）或6 h（尿激酶溶栓）以內(nèi)；③美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National institute of health stroke scale，NIHSS)≥4分；④溶栓治療開始時(shí)腦功能障礙持續(xù)存在超過30 min；⑤經(jīng)頭顱CT已排除顱內(nèi)出血；⑥患者或家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有顱內(nèi)出血；發(fā)病時(shí)間不能確定；在溶栓藥物注射前極短時(shí)間內(nèi)癥狀得到快速改善或癥狀輕微的梗死；頭顱CT提示超過大腦中動(dòng)脈支配區(qū)三分之一面積的低密度改變；并發(fā)癲癇發(fā)作；3個(gè)月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史；3個(gè)月內(nèi)有頭顱外傷史；起病前48 h應(yīng)用肝素鈉且APTT延長(zhǎng)；血小板＜100×109/L；收縮壓＞185 mm Hg，或舒張壓＞110 mm Hg；血糖＜2.7 mmol/L或＞22.2 mmol/L；即使頭顱CT掃描正常，但癥狀提示蛛網(wǎng)膜下腔出血；口服抗凝藥治療且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)＞1.5；3個(gè)月內(nèi)有外科大手術(shù)史或嚴(yán)重外傷史；有增加出血風(fēng)險(xiǎn)的其他疾病。

1.2 方法 凡符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例，臨床根據(jù)具體情況分別予以尿激酶（urokinase，UK）和重組組織型纖溶酶原激活物（recombinanttissue plasminogen ac?tivator，rt-PA）靜脈溶栓治療，其中90例發(fā)病時(shí)間＜6 h符合入選及排除標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性腦卒中患者使用UK（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)），81例發(fā)病時(shí)間＜4.5 h符合入選及排除標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性腦卒中患者使用rt-PA（德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)公司生產(chǎn)）治療。UK100～150萬u加入0.9%生理鹽水100 mL在1 h內(nèi)持續(xù)靜脈泵入；rt-PA按總量0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)微泵滴入60 min。

于溶栓前、溶栓后24 h及7 d均行頭顱CT檢查，對(duì)臨床觀察患者中風(fēng)癥狀惡化時(shí)則隨時(shí)復(fù)查頭顱CT。并對(duì)所有患者的溶栓前CT進(jìn)行重新閱片，以確定有無早期缺血改變（early ischemic changes，EICs）。EICs包括：①低密度改變：可表現(xiàn)為與神經(jīng)功能缺損相對(duì)應(yīng)區(qū)域的低密度病變，皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)界限模糊，豆?fàn)詈苏?，島帶征；②占位效應(yīng)：表現(xiàn)為腦溝變淺或消失，腦室受壓，中線移位。收治的急性缺血性腦卒中患者均予以登記，并于每月隨訪1次，共隨訪90 d。

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者我們收集以下臨床資料[6-7]：年齡，性別，起病-溶栓時(shí)間(onset to treatment time,OTT)，既往有血管的危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙等)，心房顫動(dòng)（房顫），既往卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA），溶栓前及溶栓后2 h、24 h血壓，溶栓前血糖、血脂，溶栓前使用的藥物，溶栓前NIHSS評(píng)分，溶栓前頭顱CT有早期缺血改變，HT及癥狀性顱內(nèi)出血。并完善超聲和心臟彩超等相關(guān)檢查，在這些檢查結(jié)果的基礎(chǔ)上明確急性缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制并根據(jù)TOAST分型進(jìn)行病因分型[8]。

根據(jù)溶栓后頭顱CT結(jié)果顯示有無顱內(nèi)出血將上述患者分為有HT組和無HT組。記錄溶栓后HT的部位、程度、發(fā)生的時(shí)間和結(jié)果，并根據(jù)臨床癥狀及CT結(jié)果將HT分為無癥狀性顱內(nèi)出血（asymp?tomatic intracerebral hemmorrhage,aSICH）和癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemmorrhage, SICH）。癥狀性顱內(nèi)出血是指溶栓后36 h引起NI?HSS評(píng)分增加大于4分或死亡的顱內(nèi)出血[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。連續(xù)變量以（±s）表示，分類變量以計(jì)數(shù)和百分比表示。連續(xù)變量用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)來分析，分類變量用卡方檢驗(yàn)來分析。多因素分析采用二元Logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果 171例溶栓患者有33例發(fā)生HT，發(fā)生率為19.3%；20例為SICH，發(fā)生率為11.7%，其中7例死亡（4.1%）,SICH均于溶栓后36 h內(nèi)癥狀加重，復(fù)查頭顱CT明確為顱內(nèi)出血。

2.2 HT組與無HT組臨床資料比較 見表1。

2.3 影響溶栓后HT的危險(xiǎn)因素分析 單因素分析比較，顯示HT組的患者既往有糖尿病者較多，溶栓前頭顱CT有早期缺血改變者較多，溶栓前NI?HSS評(píng)分較高，OTT較長(zhǎng)，溶栓后2 h收縮壓、24 h收縮壓、24 h舒張壓較高，兩組在其他方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。經(jīng)logistic多因素回歸分析，溶栓前頭顱CT有早期缺血改變、溶栓前NI?HSS評(píng)分高、溶栓后2 h及24 h收縮壓與溶栓后HT發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，說明急性缺血性腦卒中患者溶栓前頭顱CT有早期缺血改變、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓后2 h及24 h收縮壓是溶栓后HT的危險(xiǎn)因素，見表1和表2。

2.4 癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素分析 以表1中的觀測(cè)的指標(biāo)為自變量，癥狀性顱內(nèi)出血為因變量，做多因素Logistic模型，剔除無意義的自變量，篩選出癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素。經(jīng)Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示溶栓前頭顱CT有早期缺血改變、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓后2 h及24 h收縮壓也是癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，見表3。

3 討論

靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的安全性和有效性已得到公認(rèn)，并被多國(guó)指南推薦（發(fā)病4.5h內(nèi)rt-PA溶栓I級(jí)推薦；發(fā)病6h內(nèi)尿激酶溶栓II級(jí)推薦）[1]。然而靜脈溶栓增加了HT的風(fēng)險(xiǎn)，HT是溶栓治療最主要、最危險(xiǎn)的并發(fā)癥，可造成患者病情急劇惡化和死亡，影響了溶栓的療效和安全性[2]，阻礙了溶栓治療的推廣。本研究通過回顧性對(duì)171例溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者HT分析，期望找出可能影響溶栓后HT的危險(xiǎn)因素，以便臨床上更好地選擇溶栓患者，減少HT的發(fā)生。本研究溶栓后HT發(fā)生率為19.3%，SICH發(fā)生率為11.7%，其中SICH發(fā)生率遠(yuǎn)高于ECASS III研究中的2.4%[9]，可能是因?yàn)楸狙芯康娜芩〞r(shí)間窗為6h，長(zhǎng)于ECASSIII所推薦的4.5h；其次本研究溶栓患者癥狀嚴(yán)重，危險(xiǎn)因素多，而ECASSIII研究很少發(fā)生嚴(yán)重卒中和糖尿??；再次本研究復(fù)查頭顱CT較頻繁，溶栓后HT發(fā)生漏診較少；此外，本研究靜脈溶栓方法采用了尿激酶和rt-PA兩種藥物，而有研究表明尿激酶溶栓后出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率較高[10]，在本研究中尿激酶與rt-PA溶栓后出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率比為（23.33%vs.14.81%，P=0.159）。

本研究發(fā)現(xiàn)，溶栓前頭顱CT有早期缺血改變者溶栓后HT發(fā)生率較高，國(guó)內(nèi)外的許多研究也有類似的發(fā)現(xiàn)[11-13]。Tanne D等[11]對(duì)1205例發(fā)病3h內(nèi)靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)溶栓前早期CT有缺血改變者的HT發(fā)生率是無缺血改變患者的5.63倍，并通過單因素及多因素分析證實(shí)溶栓前早期CT有缺血改變是溶栓后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Aviv RI等[13]通過對(duì)43例發(fā)病3h內(nèi)靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)溶栓前早期CT有缺血改變是溶栓后HT的危險(xiǎn)因素。ECASSII期研究也認(rèn)為溶栓前早期CT缺血改變與HT的發(fā)生密切相關(guān)[13]。溶栓前頭顱CT有早期缺血改變者溶栓后HT發(fā)生率較高的原因考慮為頭顱CT有早期缺血改變反映了腦組織缺血的嚴(yán)重性，嚴(yán)重的缺血必將造成血管壁完整性破壞、通透性增加，從而導(dǎo)致血栓溶解后的

再灌注出血。因此，本研究認(rèn)為對(duì)于溶栓前頭顱CT有早期缺血改變者溶栓應(yīng)慎重選擇，減少HT發(fā)生，提高溶栓療效。

表2 HT危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

本研究logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)溶栓前NIHSS評(píng)分高者溶栓后HT發(fā)生率較高，這也得到國(guó)內(nèi)外許多大型研究的證實(shí)[14-16]。NINDS研究顯示,用NIHSS來表示的基線卒中嚴(yán)重程度是癥狀性腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且NIHSS評(píng)分大于25分認(rèn)為是溶栓的禁忌癥[14]。ECASSI期研究也認(rèn)為溶栓前NIHSS評(píng)分與HT顯著相關(guān)，缺血面積＞1/3的大腦中動(dòng)脈分布區(qū)時(shí)接受rt-PA治療的弊＞利[15]。Cocho D[16]等通過對(duì)114例發(fā)病3 h內(nèi)rt-PA的溶栓患者，對(duì)導(dǎo)致HT的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，溶栓前NI?HSS評(píng)分是導(dǎo)致HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。溶栓前NI?HSS評(píng)分高者溶栓后HT發(fā)生率較高的原因考慮溶栓前NIHSS評(píng)分高者，往往梗塞面積大，梗塞后腦水腫易使血管受壓缺血，血管壁完整性破壞、通透性增加，從而導(dǎo)致血栓溶解后的再灌注出血。因此，根據(jù)本研究結(jié)果綜合多項(xiàng)研究結(jié)論建議認(rèn)為對(duì)于溶栓前NIHSS評(píng)分偏高者（NIHSS評(píng)分≥18分）溶栓應(yīng)慎重選擇，減少HT發(fā)生，提高溶栓療效。

Niaz Ahmed等[17]對(duì)11080個(gè)靜脈溶栓患者進(jìn)行分析得出，溶栓后2～24 h內(nèi)收縮壓越高，患者的預(yù)后越差，血壓與HT呈線性關(guān)系，與預(yù)后呈u形曲線關(guān)系，收縮壓處于141～150 mm Hg的患者預(yù)后最好。同時(shí)降壓或者升壓使血壓維持在141～150 mm Hg可以改善患者預(yù)后，而未使用降壓治療的患者有較高的死亡率、癥狀性顱內(nèi)出血，功能恢復(fù)亦較差。Hsia AW等[18]通過對(duì)1044例住院溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)溶栓基線血壓增高是卒中溶栓出血的危險(xiǎn)因素。NINDS研究顯示收縮壓＞190 mm Hg，舒張壓＞100 mm Hg是卒中溶栓引起HT的危險(xiǎn)因素[15]。本研究lo?gistic回歸分析也發(fā)現(xiàn)溶栓后2 h、24 h收縮壓高者溶栓后HT發(fā)生率較高，原因上考慮溶栓后血壓高可損傷動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，血管壁完整性破壞、通透性增加，從而導(dǎo)致HT發(fā)生。因此，溶栓后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓，綜合多項(xiàng)研究結(jié)論建議在第一個(gè)24 h將血壓控制在140～150/80～90 mm Hg，減少HT發(fā)生。

目前對(duì)OTT與溶栓后HT發(fā)生的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，認(rèn)為兩者之間無關(guān)聯(lián)的研究主要是因?yàn)閷⒀芯繉?duì)象的溶栓時(shí)間窗限制在起病后3 h內(nèi)，很少研究將研究對(duì)象的溶栓時(shí)間窗限制在6 h內(nèi)[19]。Molina等[20]通過對(duì)靜脈溶栓治療的111例大腦中動(dòng)脈梗塞的患者進(jìn)行連續(xù)的經(jīng)顱多普勒觀察發(fā)現(xiàn)，起病到再通時(shí)間超過6 h的患者HT發(fā)生率明顯高于6 h以內(nèi)再通者。Hill MD等通過對(duì)1135例溶栓患者療效進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)OTT是HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。本組研究中，兩組患者的OTT在單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OTT較長(zhǎng)者溶栓后HT發(fā)生率較高，但多因素分析則無意義，原因上可能與樣本量偏小有關(guān)。

此外，有研究得出既往有糖尿病病史者[23]及溶栓后24 h舒張壓高者[14]的溶栓后HT發(fā)生率較高，本組研究中，兩組患者在既往有糖尿病病史及溶栓后24 h舒張壓在單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多因素分析則無意義，原因上可能與樣本量偏小有關(guān)，既往有糖尿病病史、溶栓后24 h舒張壓高對(duì)溶栓后HT發(fā)生的影響還有待進(jìn)一步研究。

除上述討論的幾個(gè)影響因素外，年齡，房顫，既往有高血壓病、腦卒中或TIA病史、有高血脂病史、有服用調(diào)脂藥物史、服用抗血小板藥物史及溶栓前血糖等均可能是溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，臨床上均應(yīng)與關(guān)注。本研究予以觀察，但未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與樣本量小及回顧性研究的局限性有關(guān)。

當(dāng)然我們的研究有許多局限：①該研究是回顧性病例對(duì)照研究。②該研究樣本取材的區(qū)域小，病例數(shù)較少，可能尚有其它影響靜脈溶栓治療急性腦卒中患者后HT發(fā)生的危險(xiǎn)因素。③因患者經(jīng)濟(jì)限制，對(duì)于發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者選用溶栓藥物尿激酶或rt-PA沒有嚴(yán)格區(qū)分。

綜上所述，我們可以在一定程度上了解溶栓后HT發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì)于溶栓前NIHSS評(píng)分分值偏高者、溶栓前頭顱CT有早期缺血改變者溶栓應(yīng)慎重選擇，對(duì)于溶栓后2 h及24 h收縮壓偏高者，應(yīng)將血壓控制在140～150/80～90 mmHg，減少HT發(fā)生，提高溶栓療效。

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Risk factors for hemorrhagic transformation in patients with acute ischemic stroke after intraovenousthrombolysis.

HUANG Yinhui，LI Mingmei，CHEN Zhenjie，LIN Youyu，OU’YANG Wanjiong，ZHUO Shitu，CAI Ruowei.Department of neurology,Jinjiang City Hospital,Jinjiang 362000,China.

Objective To investigate the risk factors for hemorrhagic transformation after intraovenous thromboly?sis in patients with acute ischemic stroke.Methods Patients with acute ischemic stroke after intravenous thrombolysis within 6 hours were consecutively recruited.Patients were then divided into the hemorrhagic transformation or non hemor?rhagic transformation group according brain CT.Logistic regression was used to analyze the risk factors of hemorrhagic transformation after thrombolytic treatment.Results One hundred seventy-one patients were studied.History of diabetes（P=0.008）,early ischemic changes(EICs)on brain CT（P=0.040）,increased blood pressure at 2 and 24 h（P=0.008,P= 0.049）,diastolic pressure at 24 h（P=0.002）,onset to treatment time（P=0.043）,baseline NIHSS score（P=0.033）were higher in patients with HT group（33 cases）than in non HT group（138 cases）.Logistic regression analysis showed that high baseline NIHSS score,early ischemic changes(EICs)on brain CT,increased blood pressure at 2 and 24 h were relat?ed to HT independently.Conclusions The baseline NIHSS score,early ischemic changes(EICs)on brain CT,increased blood pressure at 2 and 24 h are the risk factors of hemorrhagic transformation following thrombolytic treatment in acute ischemic stroke patients.

Intraovenous thrombolysis Acute ischemic stroke Hemorrhagic transformation Prognosis

R743.3

A

2013-01-11）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2013.10.002

*福建省晉江市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（晉江 362000）

（E-mail:251045413@qq.com）

※ 福建省安溪縣銘選醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

△ 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科