謝琴 龔傳鵬謝俊范芳曾紅玲劉連忠王文勝

兒童及青少年雙相障礙是一種嚴(yán)重的慢性復(fù)發(fā)性精神疾病，嚴(yán)重影響兒童及青少年的成長(zhǎng)、學(xué)業(yè)和家庭功能，以及同伴關(guān)系。目前僅有鋰鹽得到美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于治療12歲以上兒童及青少年雙相障礙，但是僅有40%兒童青少年患者單一使用鋰鹽有效[1]，其他患者往往需與非典型抗精神病藥聯(lián)合治療提高療效。齊拉西酮已被歐洲批準(zhǔn)用于10～17歲青少年雙相Ⅰ型障礙的躁狂或混合性發(fā)作患者[2]，國(guó)內(nèi)尚未有關(guān)于齊拉西酮治療青少年雙相障礙躁狂發(fā)作的報(bào)道。故本研究通過(guò)開(kāi)放性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探討齊拉西酮聯(lián)合鋰鹽治療兒童青少年首發(fā)雙相Ⅰ型障礙躁狂發(fā)作的臨床療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 為來(lái)自于2011年9月至2012年12月武漢市精神衛(wèi)生中心兒童門(mén)診和住院的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ)雙相Ⅰ型障礙躁狂發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由副主任醫(yī)師以上職稱(chēng)的兒童精神科醫(yī)師確診；②性別不限；③年齡≤18歲；④首次躁狂發(fā)作；⑤獲得患者本人或監(jiān)護(hù)人的知情同意；⑥入選時(shí)Young躁狂量表(Young mania rating scale，YMRS)評(píng)分≥20分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重軀體疾病者；②對(duì)實(shí)驗(yàn)依從性差或?qū)ρ芯克幬镞^(guò)敏者。共收集56例患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組(齊拉西酮合并碳酸鋰治療)與對(duì)照組(單用碳酸鋰治療)。研究組28例，男18例，女10例，年齡11～17歲，平均(14.04±1.73)歲。對(duì)照組28例，但因有2例未能完成基線(xiàn)資料收集，故實(shí)際納入26例，男15例，女11例，年齡12～18歲，平均(14.65±1.70)歲。2組患者的年齡(t=-1.32，P＞0.05)、性別構(gòu)成(χ2=0.25，P＞0.05)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究得到本醫(yī)院倫理委員會(huì)的同意。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案 研究組口服齊拉西酮和碳酸鋰治療，齊拉西酮起始劑量20mg/d，根據(jù)療效及不良反應(yīng)調(diào)整劑量，最大日量為80～160mg/d，平均為(112.10±20.50)mg/d。2組均口服碳酸鋰治療，起始劑量為0.25g/d，酌情調(diào)整劑量，最大劑量不超過(guò)1.5g/d，研究組平均劑量為(0.94±0.11)g/d，對(duì)照組平均劑量為(1.25±0.17)g/d，同時(shí)監(jiān)測(cè)血鋰濃度，血鋰濃度穩(wěn)定在0.6～1.2mmol/L。出現(xiàn)錐體外系副反應(yīng)者，加用鹽酸苯海索2～4mg/d。失眠可給予苯二氮 類(lèi)對(duì)癥處理。治療期間不聯(lián)用其他抗精神病藥和其他心境穩(wěn)定劑。共治療8周。

1.2.2 療效及副反應(yīng)評(píng)定 采用Young躁狂量表(Young mania rating scale，YMRS)、臨床總體印象疾病嚴(yán)重度量表——雙相障礙版(clinical global impression-Bp，CGI-s-BP)、副反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)于治療前、治療第2周、第4周、第8周末評(píng)定患者療效及不良反應(yīng)。從基線(xiàn)到終點(diǎn)的YMRS總分減分率≥50%，即判定為有效；YMRS總分減分率＜50%，即判定為未愈或無(wú)效；終點(diǎn)的YMRS總分下降至≤12分，即判定為痊愈。同時(shí)在治療前和治療第2周、第4周、第8周末進(jìn)行血、尿常規(guī)、血生化和心電圖檢查。參與量表評(píng)定的7位兒童精神科醫(yī)生在評(píng)估前均進(jìn)行測(cè)評(píng)量表的培訓(xùn)，對(duì)于量表評(píng)估的一致性良好，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)ICC值為0.81～0.84。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，比較2組各時(shí)點(diǎn)的YMRS及CGI-s-BP總分采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析；2組療效和不良反應(yīng)的比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究組和對(duì)照組YMRS及CGI-s-BP總分經(jīng)8周治療，YMRS評(píng)分經(jīng)重復(fù)測(cè)量資料的方差分析表明，時(shí)間效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=56.54，P＜0.01)，組間效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.71，P＜0.01)，交互效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.39，P＞0.05)。合并2組數(shù)據(jù)后比較各時(shí)點(diǎn)差異，第2周(P＜0.01)、第4周(P＜0.01)、第8周(P＜0.01)分別與基線(xiàn)比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，第4周與第2周比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，第8周與第4周比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。

經(jīng)8周治療，CGI-s-BP評(píng)分的時(shí)間效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=30.95，P＜0.01)，組間效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.65，P＞0.05)，交互效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.47，P＞0.05)。合并2組數(shù)據(jù)后比較各時(shí)點(diǎn)差異，第2周(P＜0.01)、第4周(P＜0.01)、第8周(P＜0.01)分別與基線(xiàn)比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。第4周與第2周比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，第8周與第4周比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。

2.2 研究組和對(duì)照組療效 治療8周后研究組有效率為85.7%(24/28)，其中痊愈14例，有效10例；對(duì)照組有效率為88.4%(23/26)，其中痊愈12例，有效11例。2組療效構(gòu)成比的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.27，P＞0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 研究組28例患者中發(fā)生的不良反應(yīng)有：靜坐不能2例，心電圖異常2例(T波改變1例，竇性心動(dòng)過(guò)速1例)，嗜睡1例，乏力1例，口干1例，便秘1例；對(duì)照組26例患者中發(fā)生的不良反應(yīng)有：口干2例，食欲減退3例，便秘2例。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，2組血、尿常規(guī)和血生化等檢查均未見(jiàn)異常結(jié)果。2組不良反應(yīng)的發(fā)生率為研究組28.5%(8/28)，對(duì)照組26.9%(7/26)，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.03，P＞0.05)。

3 討論

目前兒童及青少年雙相障礙的治療以藥物治療為主，輔以心理干預(yù)治療。鋰鹽是治療兒童青少年雙相Ⅰ型障礙急性躁狂和維持治療的首選藥物，但對(duì)兒童的治療窗狹窄，需密切監(jiān)測(cè)血鋰濃度，且起效較慢，需持續(xù)用藥2～3周才能顯效[3]。有研究表明非典型抗精神病藥不僅有較好的抗躁狂效果，且起效迅速[4]。Bowden[5]研究提示對(duì)于雙相障礙的治療，輔助使用齊拉西酮較單一使用心境穩(wěn)定劑能更好地提高療效。

表1 研究組和對(duì)照組YMRS和CGI-s-BP評(píng)分(x±s)

本研究對(duì)齊拉西酮和碳酸鋰聯(lián)合治療兒童青少年首發(fā)雙相Ⅰ型障礙躁狂發(fā)作的臨床療效及安全性進(jìn)行觀察，并與碳酸鋰單藥作對(duì)比。結(jié)果顯示，治療8周后兩組總體療效相當(dāng)，齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰組有效率為85.7%，與單用碳酸鋰組的有效率(88.4%)相近，兩組療效構(gòu)成比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.56，P＞0.05)。從YMRS評(píng)分看，兩組各觀察時(shí)點(diǎn)YMRS評(píng)分與基線(xiàn)顯著降低，合并兩組數(shù)據(jù)后YMRS評(píng)分在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)均較基線(xiàn)顯著降低，并且第8周比第4周，第4周比第2周更顯著，說(shuō)明兩組均能有效控制躁狂癥狀，并且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，療效逐漸增加；從CGI-s-BP評(píng)分改善情況看，兩治療組各觀察時(shí)點(diǎn)CGI-s-BP評(píng)分均較基線(xiàn)顯著降低，合并兩組數(shù)據(jù)后CGI-s-BP評(píng)分在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)均較基線(xiàn)顯著降低，并且第8周比第4周，第4周比第2周更顯著，也說(shuō)明兩組均可有效改善臨床總體印象，并且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，療效逐漸增加。

有研究表明齊拉西酮最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嗜睡、靜坐不能、頭痛等，同時(shí)能阻斷鉀離子流并延長(zhǎng)心室復(fù)極時(shí)間，導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(torsades de pointes，TDP)等[6-7]，本研究中研究組的不良反應(yīng)并沒(méi)有因聯(lián)合用藥而顯著增加，也沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。研究組出現(xiàn)2例心電圖的輕度異常，尚沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Q-T間期延長(zhǎng)，國(guó)外Biederman等[8]有關(guān)齊拉西酮單藥治療21例青少年躁狂患者的開(kāi)放性8周前瞻性研究結(jié)果示，齊拉西酮治療8周后患者Q-T間期值無(wú)延長(zhǎng)，本文所述研究與此結(jié)果一致。國(guó)內(nèi)楊小波等[9]報(bào)道齊拉西酮影響Q-T間期的延長(zhǎng)與其他非典型抗精神病藥相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并指出其雖可延長(zhǎng)Q-T間期但并不誘發(fā)TDP。因該藥的藥理作用可能會(huì)導(dǎo)致心律失常，故在使用前應(yīng)詳細(xì)了解患者有無(wú)心臟病史，避免與其他有延長(zhǎng)Q-T間期傾向的藥物聯(lián)合使用，并且注意監(jiān)測(cè)心電圖。對(duì)于齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰使用對(duì)心電圖的影響還有待擴(kuò)大樣本和延長(zhǎng)研究時(shí)間進(jìn)行研究。同時(shí)，在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，兩組在血、尿常規(guī)、血生化等檢查均未見(jiàn)異常結(jié)果，說(shuō)明齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰用藥具有良好的安全性。

本研究結(jié)果顯示，在觀察的最后時(shí)點(diǎn)即治療8周并未顯示出聯(lián)合治療明顯的療效差異，可能原因在于：①樣本量偏??；②雖然量表評(píng)定已嚴(yán)格按照評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，但兩組評(píng)定量表的醫(yī)師不同，可能存有一定的主觀偏倚，并且評(píng)分量表人員沒(méi)采用與入選病例分組時(shí)的醫(yī)師為相同的一組醫(yī)師，也是產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚的一個(gè)因素。國(guó)外報(bào)道齊拉西酮聯(lián)用較單用鋰鹽能更早改善青少年雙相障礙急性躁狂的癥狀[10]，但本研究結(jié)果顯示與碳酸鋰單藥組比較，齊拉西酮和碳酸鋰聯(lián)合用藥組并未能加快起效，結(jié)論并不一致，分析原因除與上述因素有關(guān)外，與一些患者因疾病嚴(yán)重程度、對(duì)藥物的耐受程度不同而使得齊拉西酮藥物劑量滴定速度快慢不一，最終導(dǎo)致藥物療效不能充分快速發(fā)揮也有很大關(guān)系。

本研究為齊拉西酮和碳酸鋰兩藥聯(lián)合治療青少年雙相Ⅰ型障礙躁狂發(fā)作進(jìn)行了有益的臨床探索，為今后擴(kuò)大研究作了可靠的鋪墊和準(zhǔn)備。本研究的局限在于樣本量偏小，研究時(shí)間偏短，僅對(duì)躁狂發(fā)作進(jìn)行研究，對(duì)于抑郁的預(yù)防，以及長(zhǎng)期維持治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的療效和安全性，有待后續(xù)研究進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)觀察時(shí)間。

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