歐玉榮，馬 莉，武世伍，柴大敏，陶儀聲

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233030）

循證醫(yī)學(xué)（Evidence-Based Medicine，EBM）意為“明確、明智、審慎地應(yīng)用最佳證據(jù)做出臨床決策的方法”，也就是“遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)”[1]。其哲學(xué)根源可追溯至19世紀(jì)中葉甚至更早，是唯結(jié)果論的產(chǎn)物。近年來隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各學(xué)科之間相互滲透，細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)等學(xué)科在病理學(xué)中被廣泛應(yīng)用，給病理學(xué)帶來了生機和活力。隨著分子病理診斷進入臨床，從蛋白質(zhì)、mRNA和DNA水平揭示疾病的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)化規(guī)律，對疾病的認(rèn)識已發(fā)展到基因水平。在醫(yī)學(xué)科學(xué)迅猛發(fā)展的今天，循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)逐漸成為全球醫(yī)務(wù)工作者共同關(guān)注和倡導(dǎo)的一種新型醫(yī)學(xué)模式，與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式相比，循證醫(yī)學(xué)更加注重創(chuàng)新思維、創(chuàng)新能力及終身自我教育能力的培養(yǎng)。研究生教育的核心在于全面提高研究生的綜合素質(zhì)，牢固樹立創(chuàng)新意識，培養(yǎng)創(chuàng)新精神和科研能力。因此，將循證醫(yī)學(xué)理念引入病理學(xué)研究生的臨床教學(xué)中，是適應(yīng)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，提高研究生培養(yǎng)質(zhì)量的重要舉措。

1 在外科病理學(xué)中實施循證醫(yī)學(xué)的必要性

1.1 外科病理學(xué)診斷中需要實施循證醫(yī)學(xué)

在臨床中，病理學(xué)診斷在臨床疾病診療中扮演著極其重要的角色，常被視為疾病最后診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]。一般而言，病理診斷的可靠性較多依賴于其結(jié)果是否具有可重復(fù)性、是否能夠經(jīng)得起時間的檢驗[3]。病理診斷主要依賴于視覺觀察給出定性結(jié)論，不同的診斷醫(yī)生之間存在一定的個人主觀性。如在診斷子宮頸鱗狀上皮不典型性增生、卵巢上皮交界性病變時均存在重復(fù)性較差的問題，如炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤、胰腺囊實性假乳頭狀瘤及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤從細(xì)胞學(xué)上如何決定其生物學(xué)行為等。在WHO（世界衛(wèi)生組織）最新腫瘤分類中，過去認(rèn)為是中間型腫瘤的軟組織上皮樣血管內(nèi)皮瘤，經(jīng)隨訪證實其具有惡性行為，故把它放入惡性腫瘤的行列，而乳腺的導(dǎo)管原位癌已作為乳腺增生性病變的一種類型，并把細(xì)支氣管肺泡癌從浸潤型放入非浸潤型癌中。由于在實際工作中經(jīng)驗、條件及對疾病的認(rèn)識不同，可能會造成診斷的不同，造成臨床醫(yī)生處理疾病的方式存在不同，這說明某些疾病的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)需要不斷改進，仍需要尋求新的“證據(jù)”。因此，在臨床病理學(xué)中引入循證醫(yī)學(xué)的觀念，尋找新的臨床病理指標(biāo)，經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)方法驗證，能夠為某些疾病治療及預(yù)后提供重要的臨床信息。

1.2 外科病理學(xué)的未來發(fā)展需要實施循證醫(yī)學(xué)

隨著病理學(xué)的發(fā)展，病理學(xué)診斷中常規(guī)三大武器：光鏡、電鏡、免疫組化的聯(lián)合運用，已使病理學(xué)診斷從單純形態(tài)學(xué)改變發(fā)展為形態(tài)和功能相結(jié)合，不僅對疾病進行病理診斷，還對疾病的預(yù)后及臨床藥物選擇提供幫助。例如乳腺癌患者表達(dá)雌、孕激素受體，則預(yù)后較好，臨床可用內(nèi)分泌藥物三苯氧胺等治療。近年來隨著分子病理學(xué)的迅猛發(fā)展，大量腫瘤基因及其蛋白產(chǎn)物的異常表達(dá)被作為分子生物學(xué)標(biāo)記物用于腫瘤的診斷、生物學(xué)特性的識別、治療方案的選擇，特別是腫瘤的預(yù)后研究。在癌癥研究中，可利用惡性細(xì)胞的特異性遺傳學(xué)對癌癥診斷、分類，設(shè)計腫瘤特異性（靶向）治療的藥物、治療方案，還可以監(jiān)測腫瘤殘存病灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等。目前，WHO腫瘤新分類中應(yīng)用正常和病變組織的基因表達(dá)譜對某些疾病進行分類、提供預(yù)后信息，并通過檢查病變組織中異?；蚣捌浔磉_(dá)產(chǎn)物，為臨床提供特異性分子靶向治療的依據(jù)。如Alizadeh等[4]應(yīng)用DNA微陣列發(fā)現(xiàn)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）可按基因表達(dá)譜分為兩類：生發(fā)中心B細(xì)胞樣和活化B細(xì)胞樣，前者預(yù)后好于后者；Shipp等[5]運用CHOP化療方案進一步證實生發(fā)中心B細(xì)胞樣DLBCL 5年生存率高達(dá)70%，而活化B細(xì)胞樣DLBCL 5年生存率僅達(dá)12%。然而，目前的技術(shù)發(fā)展尚不能對大量基因做基因表達(dá)譜分析，有些惡性腫瘤雖存在不同的基因表達(dá)譜，但至今仍未找到不同的治療對策。目前針對一些腫瘤的特異性靶向藥物已經(jīng)廣泛用于臨床[6-7]，如針對HER2蛋白的人單克隆抗體赫賽?。╤erceptin）用于治療過度表達(dá)HER2的乳腺癌患者；針對CD20的單克隆抗體美羅華（rituximab）用于治療CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤；針對c-kit的格列衛(wèi)（gleevec）用于治療CD117（c-kit）陽性的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）；針對 EGFR靶向抑制劑的藥物吉非替尼（gefitinib）、西妥昔單抗（cetuximab）在臨床上廣泛用于結(jié)、直腸癌，乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤中。但由于不同的實驗室在檢測基因靶點時，缺乏統(tǒng)一的實驗操作方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致結(jié)果在不同的實驗室間重復(fù)性較差。如臨床上檢測乳腺癌患者HER2過度表達(dá)時可運用免疫組織化學(xué)（IHC）、顯色原位雜交（CISH）、熒光原位雜交（FISH）等方法，其結(jié)果顯示，約20%～25%的HER2過度表達(dá)被否定[8]。隨著分子病理學(xué)的不斷發(fā)展，新的研究結(jié)果層出不窮，可重復(fù)性所帶來的問題需要新的途徑來解決，而EBM的思想和方法則幫助我們來分析、評價新技術(shù)發(fā)展帶來的研究成果，如何提取精華，推廣應(yīng)用于臨床。

2 循證醫(yī)學(xué)在外科病理學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

循證醫(yī)學(xué)引入醫(yī)學(xué)教育領(lǐng)域，改變了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育的弊端，它以解決臨床問題為出發(fā)點，提出一整套在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)問題、尋找現(xiàn)有的最佳證據(jù)、評價和綜合分析所得證據(jù)及正確應(yīng)用結(jié)果以指導(dǎo)疾病的診斷、治療和預(yù)后的理論和方法。典型的循證醫(yī)學(xué)模式包括以下基本步驟：（1）根據(jù)臨床需要提出需要解決的問題；（2）按照解決問題的需要，檢索相關(guān)資料，收集相關(guān)證據(jù)；（3）嚴(yán)格評價證據(jù)的可靠性和實用性；（4）應(yīng)用最佳證據(jù)，結(jié)合臨床經(jīng)驗解決具體問題，并進行療效評價。外科病理學(xué)作為一門以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)學(xué)科，循證的主要問題是不斷發(fā)現(xiàn)新的診斷指標(biāo)，以彌補純粹的形態(tài)學(xué)診斷所帶來的不足。

高素質(zhì)的臨床醫(yī)生是EBM實踐的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，不但要具備嫻熟的診療方法和技能，同時要具有勇于和善于接受新知識的科學(xué)態(tài)度，應(yīng)用最新最佳的研究證據(jù)指導(dǎo)臨床實踐、解除患者病痛。病理學(xué)研究生是充實到臨床病理診斷隊伍中的新鮮血液，在培養(yǎng)過程中，遵循EBM的基本原則，利用研究生在前期階段學(xué)習(xí)過的流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、文獻檢索等來對相應(yīng)的疾病進行歸納，并運用到臨床實踐中，對產(chǎn)生合理的解決方案進行評估。如在教學(xué)中，我們把在臨床診斷過程中遇到的問題進行歸納：（1）借助臨床病史或影像學(xué)資料。對于骨腫瘤的診斷如果與臨床資料脫離，單純依靠形態(tài)學(xué)可能會跳入診斷的“陷阱”。如骨原發(fā)性纖維組織細(xì)胞增生性病變，最常見的是干骺端纖維缺損或非骨化性纖維瘤，比較少見的是良性和惡性纖維組織細(xì)胞瘤[9]，以上病變均表現(xiàn)為纖維組織細(xì)胞瘤的圖像，在教學(xué)中要求學(xué)生緊密結(jié)合年齡、部位、影像學(xué)特點進行循證。（2）借助免疫標(biāo)記指標(biāo)。病理醫(yī)生在診斷子宮頸鱗狀上皮不典型性增生時，由于人為因素，可能會造成過度診斷，臨床過度治療。我們在遵循傳統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)時，又在教學(xué)中通過文獻檢索發(fā)現(xiàn)，利用免疫組化指標(biāo)ki-67，p16，p53等來輔助，可幫助我們判斷，增加其診斷的可重復(fù)性。又如過去診斷為血管外皮瘤，現(xiàn)在此圖像可以在多種腫瘤中出現(xiàn)：孤立性纖維性腫瘤、間葉性軟骨肉瘤、硬化性間質(zhì)瘤等，借助免疫標(biāo)記表達(dá)的不同對其區(qū)分，不僅做出了正確病理診斷，還對其生物學(xué)性質(zhì)重新判定，對指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后判斷起到了重要作用。（3）借助互聯(lián)網(wǎng)查閱資料進行綜述。在臨床工作中常常會遇到一些疑難病例、少見病例，我們要求學(xué)生充分利用互聯(lián)網(wǎng)，系統(tǒng)地收集所有已發(fā)表或未發(fā)表的相關(guān)研究，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量好的研究結(jié)果，得到可靠結(jié)論和新的診斷證據(jù)及診斷指標(biāo)，再來驗證診斷的準(zhǔn)確性，用于指導(dǎo)臨床治療、預(yù)后判斷。例如卵巢微囊性間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，國內(nèi)外報道僅20余例，我們利用查閱的文獻，通過其細(xì)胞形態(tài)的特點及相應(yīng)的免疫標(biāo)記進行正確診斷，指導(dǎo)臨床治療。（4）借助回顧性研究。對已經(jīng)診斷的某種腫瘤進行大樣本的回顧，從其病理形態(tài)學(xué)特征、分子生物學(xué)特征及預(yù)后隨訪等，重新對其生物學(xué)特性做出病理診斷。例如過去只要組織學(xué)圖像是“大花臉”，病理診斷就扔入“垃圾桶”——惡性纖維組織細(xì)胞瘤，但借助免疫標(biāo)記等手段，通過大樣本的回顧研究發(fā)現(xiàn)，其細(xì)胞來源可能是脂肪、橫紋肌、平滑肌、神經(jīng)鞘等。我們通過在教學(xué)中不斷實踐，利用EBM基本原則加強對臨床病理學(xué)研究生的培養(yǎng)、訓(xùn)練，從而提高臨床病理診斷的準(zhǔn)確性。

3 循證醫(yī)學(xué)在外科病理學(xué)教學(xué)中的意義及展望

以循證醫(yī)學(xué)原理和方法指導(dǎo)外科病理學(xué)教學(xué)，可以培養(yǎng)學(xué)生的循證思維能力、實踐能力、自我更新知識能力、科研能力等。在外科病理學(xué)中運用循證醫(yī)學(xué)的思想和方法，可促使病理學(xué)工作者重新審視診斷證據(jù)，并把新的指標(biāo)用于指導(dǎo)疾病的診斷、治療方案的選擇、疾病的分類、疾病的生物學(xué)特性和預(yù)后研究、病理學(xué)技術(shù)評估等方面，這對于提高病理診斷、教學(xué)和科研水平，增強病理診斷對臨床的指導(dǎo)作用具有積極的影響。

[1]Sackeet DL，Rosenberg WM，Gray JA，et al.Evidence based medicine：what it is and what it isn’t[J].BMJ，1996，31（23）：71-72.

[2]周庚寅，高鵬.分子病理學(xué)的衍生——病理學(xué)發(fā)展軌跡之必然[J].山東大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2011，49（10）：63-66.

[3]步宏，魏兵.病理學(xué)診斷的重復(fù)性與局限性[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志，2003，19（1）：97-98.

[4]Alizadeh AA，Eisen MB，Davis EE，et al.Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling[J].Nature，2002，40（9）：503-511.

[5]Shipp MA，Ross KN，Tamayo P，et al.Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene-expression profiling and supervised machine learning[J].NatMed，2002，8（1）：68-74.

[6]曾益新，張曉實，劉強.分子靶向治療：腫瘤治療的里程碑[J].癌癥，2008，27（8）：785-787.

[7]劉江，張俊貞，馮銳.分子靶向治療的臨床應(yīng)用進展[J].河北醫(yī)藥，2009，31（17）：2308-2311.

[8]朱雄增.外科病理學(xué)的發(fā)展趨勢[J].診斷學(xué)理論與實踐，2005，4（1）：1-3.

[9]蔣智銘，張惠箴，鄭莉.骨原發(fā)性纖維組織細(xì)胞增生性病變的病理鑒別診斷[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志，2008，24（3）：266-268.