姜力豪 綜述，任慶蘭 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科 400016）

鼠雙微染色體2（murine double minute 2，MDM2）是1991年從一個(gè)含有雙微體（murine double mimut，MDM）的自發(fā)轉(zhuǎn)化的BALB／3T3DM細(xì)胞中克隆出來的一個(gè)高度擴(kuò)增的基因，其產(chǎn)物MDM2蛋白是p53的重要負(fù)性調(diào)節(jié)因子，通過p53途徑、非p53依賴途徑等多種方式調(diào)節(jié)細(xì)胞異常增殖和凋亡，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。近年來，在關(guān)于多種人類腫瘤與MDM2的相關(guān)性研究中均顯示MDM2存在突變、擴(kuò)增、過表達(dá)等，該基因表達(dá)和功能的異常與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。雖然MDM2的檢測(cè)在臨床上受到限制，但在臨床工作中MDM2作為分子標(biāo)志對(duì)多種腫瘤預(yù)后的評(píng)估具有重大意義。

1 MDM2癌基因的生物學(xué)功能及作用機(jī)制

1.1 依賴p53的MDM2活性 p53是一種通過調(diào)控細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)等過程中的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的腫瘤抑制基因，其功能失活與MDM2密切相關(guān)。MDM2是RING型泛素蛋白連接酶的重要成員之一，大約10%的人類腫瘤存在MDM2基因的異常擴(kuò)增或過表達(dá)致p53功能失活，是p53信號(hào)傳導(dǎo)途徑的重要功能負(fù)性調(diào)節(jié)因子。它可以通過兩種途徑調(diào)節(jié)p53的功能。（1）直接與p53結(jié)合，阻礙p53蛋白與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的相互作用，抑制p53的轉(zhuǎn)錄因子活性，從而抑制p53下游基因的轉(zhuǎn)錄。（2）MDM2能介導(dǎo)與其結(jié)合的p53蛋白從細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)；MDM2的E3泛素化酶活性能使與其結(jié)合的p53蛋白泛素化，進(jìn)而被蛋白水解酶降解。同時(shí)MDM2可以與p53形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)，在細(xì)胞受損時(shí)，激活p53及其下游MDM2基因，隨著MDM2水平升高而使p53水平下調(diào)，從而使p53功能失活，促進(jìn)腫瘤生長。

1.2 非依賴p53的MDM2活性 除了能夠與p53結(jié)合外，MDM2還可以和其他細(xì)胞蛋白相作用，即具有不依賴p53而促進(jìn)腫瘤生長的作用。p21是p53通路中的下游基因，其編碼蛋白可以介導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯及凋亡增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。作為p21的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，MDM2可繞過p53通路直接作用于p21，引起蛋白酶體介導(dǎo)的p21降解，降低p21蛋白的穩(wěn)定性，導(dǎo)致p21蛋白水平明顯降低［1］。MDM2也可以與PML蛋白相作用從而抑制其功能（PML蛋白是一個(gè)廣譜的腫瘤生長抑制因子，能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞及癌性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長及致瘤性），促進(jìn)腫瘤的生長。因此，MDM2可以通過p53途徑及非p53依賴途徑等多種方式在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色。

2 MDM2癌基因在鱗癌中的研究進(jìn)展

MDM2SNP309（rs2279744；T／G）是Bond等［2］于2004年在MDM2基因啟動(dòng)子p2（含有p53作用位點(diǎn)的啟動(dòng)子）內(nèi)發(fā)現(xiàn)一個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP），使轉(zhuǎn)錄因子SP1的親和力增強(qiáng)，促進(jìn)MDM2基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi) MDM2基因蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而削弱p53途徑和非依賴p53途徑的腫瘤抑制功能，促進(jìn)多種遺傳性、散發(fā)性腫瘤的早期發(fā)生。故在多種腫瘤中MDM2基因存在過表達(dá)現(xiàn)象，如腎細(xì)胞癌［3］、胃癌［4］、肝癌［5］、膀胱癌［6］、淋巴瘤［7］、膠質(zhì)瘤［8］等。在 Wo等［9］研究顯示，GG 基因型發(fā)生腫瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（OR＝1.123），GG／GT基因型發(fā)生腫瘤風(fēng)險(xiǎn)也增高（OR＝1.028），提示MDM2SNP309可以作為評(píng)估腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。而MDM2在一些鱗癌中過表達(dá)現(xiàn)象更加明顯，如鼻咽鱗狀細(xì)胞癌［10］、喉鱗狀細(xì)胞癌［11］、食管鱗狀細(xì)胞癌［12］、肺鱗狀細(xì)胞癌［13］等。

鱗狀細(xì)胞癌是對(duì)放療最敏感的腫瘤之一，是所有惡性腫瘤中預(yù)后較好的一種，不僅在腫瘤早期時(shí)具有手術(shù)機(jī)會(huì)，而且在晚期時(shí)也可以選擇放、化療等綜合治療。與其他惡性腫瘤相比，人們對(duì)鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的期望值更高，而MDM2的研究進(jìn)展，對(duì)指導(dǎo)多種惡性腫瘤特別是鱗狀細(xì)胞癌的臨床治療及改善預(yù)后有著重要的意義。

研究表明，晚期腫瘤患者中MDM2蛋白陽性率高于早期腫瘤患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，低分化型顯著高于中高分化型［14］，即在腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤中 MDM2基因過表達(dá)更明顯。對(duì)發(fā)生于不同部位的鱗狀細(xì)胞癌，MDM2的意義不同，在多數(shù)部位是MDM2基因過表達(dá)越明顯，其預(yù)后更差，如頭頸部的鼻咽鱗狀細(xì)胞癌［10］、喉鱗狀細(xì)胞癌［11］。但少數(shù)部位的腫瘤如早期肺鱗狀細(xì)胞癌，低水平的MDM2表達(dá)提示其預(yù)后很差［15］。下面分別介紹 MDM2對(duì)相關(guān)部位鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的獨(dú)特臨床意義。

2.1 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌如鼻咽鱗狀細(xì)胞癌、喉鱗狀細(xì)胞癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌等，與MDM2基因過表達(dá)呈正相關(guān)。Vlatkovic等［16］1991～2000年對(duì)198例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者經(jīng)治療（手術(shù)／手術(shù)加放療）后進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，5年生存者中MDM2基因呈較低水平表達(dá)，提示MDM2基因表達(dá)越低，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后越好。（1）鼻咽鱗狀細(xì)胞癌。鼻咽鱗狀細(xì)胞癌是頭頸部最常見的鱗癌之一，中國是高發(fā)地區(qū)?，F(xiàn)已證實(shí)鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展與EB病毒相關(guān)，但近年來關(guān)于MDM2基因在鼻咽鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，在鼻咽鱗狀細(xì)胞癌患者中MDM2基因也存在過表達(dá)現(xiàn)象，在Xiao等［10］對(duì)522例確診鼻咽鱗狀細(xì)胞癌的病例組和712例健康對(duì)照組的MDM2基因表達(dá)進(jìn)行分析，MDM2SNP309GG基因型的表達(dá)在鼻咽鱗狀細(xì)胞癌患者中表達(dá)明顯高于正常組（OR＝2.83）。Sousa等［17］對(duì)124例確診鼻咽鱗狀細(xì)胞癌的病例組和712例健康對(duì)照組的MDM2基因的表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在年齡較小者和臨床分期較早者中MDM2基因過表達(dá)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義更大，提示可以作為年輕人早期的篩查指標(biāo)之一。因此，MDM2基因可作為判斷鼻咽鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的重要指標(biāo)。（2）口腔鱗狀細(xì)胞癌、喉鱗狀細(xì)胞癌。目前，普遍認(rèn)為口腔鱗狀細(xì)胞癌和喉鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生與人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）密切相關(guān)，Wang等［18］對(duì)320例病例組（感染HPV16的口腔鱗狀細(xì)胞癌）和321例對(duì)照組（無瘤的HPV16感染者）中HPV16與MDM2基因表達(dá)的相關(guān)性研究表明，MDM2基因在人乳頭狀病毒16（HPV16）感染患者中的過表達(dá)增加了發(fā)生口腔鱗狀細(xì)胞癌和喉鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)（OR＝2.8），而TT基因型增高更加明顯（OR＝5.5）。Hassumi-Fukasawa等［11］對(duì)9例原位癌、27例無轉(zhuǎn)移及27例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的喉鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的喉鱗狀細(xì)胞癌中MDM2基因的表達(dá)明顯高于前兩者，提示MDM2可以作為評(píng)估喉鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的標(biāo)志物之一。

2.2 胸腹部鱗狀細(xì)胞癌 （1）食管鱗狀細(xì)胞癌。食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展雖然涉及多種病因?qū)W機(jī)制，但癌基因異?？赡苁鞘彻馨┌l(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要原因。李靈敏等［12］應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)43例食管鱗狀細(xì)胞癌、30例正常食管黏膜、30例非典型增生中MDM2基因表達(dá)的情況，發(fā)現(xiàn)正常食管黏膜、非典型增生及食管鱗狀細(xì)胞癌，MDM2基因的表達(dá)率呈逐漸升高的趨勢(shì)（0%、26.67%、51.13%），隨腫瘤惡性程度的增高其陽性表達(dá)率也逐漸增高（20.0%、47.1%、75.0%），且MDM2基因在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的陽性表達(dá)率（12／15，80%）較未轉(zhuǎn)移組中的陽性表達(dá)率（10／28，35.7%）高，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7.667，P＜0.05）），以上結(jié)果提示 MDM2基因的過表達(dá)與食管癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，并與腫瘤的分化程度及預(yù)后密切相關(guān)。Ikeguchi等［19］對(duì)148例食管鱗狀細(xì)胞癌的患者（經(jīng)手術(shù)／手術(shù)加放化療治療）進(jìn)行隨訪分析，發(fā)現(xiàn)MDM2蛋白陽性的患者（48例，占總患者的32.4%）5年生存率是15.3%，MDM2蛋白陰性的患者（100例，占總患者的67.6%）5年生存率是38.5%，進(jìn)一步提示MDM2可以作為食管鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后差的指標(biāo)。（2）肺鱗狀細(xì)胞癌。肺鱗狀細(xì)胞癌是非小細(xì)胞肺癌的一種，其預(yù)后相對(duì)較好。部分研究表明，在白種人非小細(xì)胞肺癌患者中MDM2SNP309GG型基因提示預(yù)后較差［20］，而更多研究則發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的p53結(jié)合低水平的MDM2基因表達(dá)在早期肺癌患者提示其預(yù)后更差［13，20-21］。Higashiyama等［13］報(bào)道MDM2蛋白陽性非小細(xì)胞肺癌患者生存率高于MDM2蛋白陰性的非小細(xì)胞肺癌患者。Ko等［21］發(fā)現(xiàn)MDM2基因的表達(dá)是評(píng)估非小細(xì)胞肺癌預(yù)后較好的一個(gè)獨(dú)立的指標(biāo)，在MDM2基因陰性表達(dá)的人群中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是MDM2基因陽性表達(dá)人群的3.42倍。最近報(bào)道表明，MDM2 SNP309GG型基因的非小細(xì)胞肺癌患者的平均生存時(shí)間（33.0個(gè)月）明顯高于 GT／TT型患者（23.0個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.028），提示MDM2SNP309GG型基因是預(yù)后較好的標(biāo)志物之一［22］。（3）宮頸鱗狀細(xì)胞癌。宮頸鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生率非常高，占宮頸癌的90%。目前，關(guān)于 MDM2基因過表達(dá)對(duì)宮頸鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后影響的觀點(diǎn)不盡一致。HPV與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)，但相關(guān)研究表明，MDM2基因的表達(dá)并不增加HPV致宮頸鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)性［23］。Meissner等［24］對(duì)巴西的72例宮頸癌患者（鱗狀細(xì)胞癌占92.5%）和100例正常對(duì)照組中MDM2基因的表達(dá)水平分析發(fā)現(xiàn)，MDM2基因的表達(dá)對(duì)宮頸癌的發(fā)病無顯著影響。而國內(nèi)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MDM2基因的表達(dá)對(duì)判斷宮頸癌的預(yù)后有指導(dǎo)作用。王東紅等［25］對(duì)40例宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasias，CIN）、62例宮頸鱗狀細(xì)胞癌和20例慢性子宮頸炎的石蠟標(biāo)本中MDM2蛋白的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)MDM2蛋白在宮頸鱗狀細(xì)胞癌組中的表達(dá)高于CIN組和慢性子宮頸炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時(shí)在宮頸鱗狀細(xì)胞癌中，MDM2蛋白的表達(dá)隨分級(jí)的增加而增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示MDM2蛋白宮頸鱗狀細(xì)胞癌的診斷和預(yù)后評(píng)估有價(jià)值。但是，放療前、后比較 MDM2蛋白表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［26］。MDM2基因的表達(dá)對(duì)于宮頸癌的價(jià)值尚不統(tǒng)一，需進(jìn)一步研究。

3 MDM2基因檢測(cè)進(jìn)展

隨著對(duì)MDM2的研究進(jìn)展，對(duì)MDM2檢測(cè)方法也得到發(fā)展，標(biāo)本從病理組織到外周血，方法從免疫組織化學(xué)到熒光定量，越來越簡易、精確。20世紀(jì)90年代末及2000年初對(duì)MDM2的檢測(cè)多采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)方法，其標(biāo)本多為病理組織，由于受到各種限制，此方法在那個(gè)時(shí)期主要用于科研。近年報(bào)道的MDM2檢測(cè)方法多為全血細(xì)胞基因組DNA提取聯(lián)合PCR-RFLP方法，少數(shù)采用MGB探針法和基因測(cè)序法，前者自動(dòng)化程度低，難以質(zhì)控，后者則檢測(cè)成本較高，最終難以普及。目前，最新報(bào)道的檢測(cè)方法是煮沸法提取全血細(xì)胞中的DNA后熒光定量，該方法具有較廣泛的適用范圍，較好的臨床適用性［27］，但還是難以到達(dá)臨床檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)，還需要尋找一種更簡便、快捷、低成本的檢測(cè)方法，使MDM2的檢測(cè)更廣泛應(yīng)用于臨床。

4 小 結(jié)

MDM2蛋白作為p53的重要負(fù)性調(diào)節(jié)因子，通過p53途徑、非p53依賴途徑等多種方式調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡，在腫瘤特別是鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。多種鱗狀細(xì)胞癌如頭頸部鱗癌、食管鱗癌、肺鱗狀細(xì)胞癌和宮頸鱗癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與MDM2基因表達(dá)密切相關(guān)，故MDM2可作為鱗癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志，對(duì)鱗癌的個(gè)體化治療、靶向治療有重要的臨床意義。但目前MDM2檢測(cè)還不夠快捷、簡易、低廉，不能廣泛用于臨床，還需進(jìn)一步研究。

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