蔣錦文綜述，吳茅 審校

(1、東陽(yáng)市人民醫(yī)院檢驗(yàn)中心，浙江東陽(yáng)322100；2、浙江省人民醫(yī)院檢驗(yàn)中心，浙江杭州310014)

慢性粒單核細(xì)胞白血病診斷的近期進(jìn)展

蔣錦文1綜述，吳茅2審校

(1、東陽(yáng)市人民醫(yī)院檢驗(yàn)中心，浙江東陽(yáng)322100；2、浙江省人民醫(yī)院檢驗(yàn)中心，浙江杭州310014)

慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)是一種比較少見(jiàn)的白血病，根據(jù)WHO分類，將其劃入(MDS/MPD)類疾病中，通過(guò)外周血及骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)結(jié)合免疫表型分型、分子生物學(xué)及遺傳學(xué)特點(diǎn)，可以作出明確診斷。

白血??；粒單核細(xì)胞；慢性；遺傳學(xué)

慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)是一種骨髓造血干細(xì)胞的克隆性疾病，F(xiàn)BA曾將其歸屬于骨髓增生異常綜合癥(MDS)，后考慮到其同時(shí)具有MDS和MPD的特征，又將其稱為(MDS/MPD)，變化之大，給形態(tài)工作者的診斷思路帶來(lái)一定紊亂，現(xiàn)綜合文獻(xiàn)綜述如下。

1 CMML的臨床特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)

慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)在WHO分類中，被歸類到骨髓增生異常—骨髓增殖性腫瘤(MD/MPD)[1],其表現(xiàn)既有骨髓病態(tài)造血的特征，同時(shí)又有骨髓增殖的特征。外周血單核細(xì)胞數(shù)量對(duì)疾病的診斷起到關(guān)鍵作用,是鑒別診斷MDS與CMML的重要界限。臨床最常見(jiàn)的主訴癥狀是乏力、體重減輕、發(fā)熱等，感染和出血多見(jiàn)于同時(shí)伴發(fā)中性粒細(xì)胞和血小板減少的病人，但較少見(jiàn)。發(fā)病者男性居多，男女比例(1.5～3)：1。發(fā)病的中位年齡為70歲左右，肝臟、脾臟及淋巴結(jié)是髓外累及最常見(jiàn)的部位。皮膚浸潤(rùn)往往是疾病急性變轉(zhuǎn)化的信號(hào)[2]，提示預(yù)后較差。近年來(lái)隨著流式細(xì)胞技術(shù)的日漸成熟，細(xì)胞免疫表型也越來(lái)越多地被應(yīng)用到CMML的診斷及鑒別診斷中[3]。

2 CMML的診斷及細(xì)胞形態(tài)學(xué)

2.1 CMML的WHO及國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)2001年WHO造血和淋巴細(xì)胞腫瘤分類將CMML歸類于MDS/MPD。2008年新的WHO髓系腫瘤分類將此類疾病更改為骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤(MDS／MPN)[4]。WHO診斷CMML標(biāo)準(zhǔn)：(1)持續(xù)的外周血單核細(xì)胞＞1.0×109/L；(2)Ph染色體或BCR/ ABL(-)；(3)外周血或骨髓原始粒細(xì)胞或原始單核細(xì)胞＜20%；(4)一系或多系病態(tài)造血(如無(wú)發(fā)育異常，但其他條件符合，且有以下表現(xiàn)者，仍可診斷為CMML：骨髓細(xì)胞有獲得性克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常，或單核細(xì)胞增多已持續(xù)至少3個(gè)月，且可排除其它原因引起的單核細(xì)胞增多)。國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)[5]。

2.2 CMML的分型外周血原始細(xì)胞＜5%和骨髓中原始細(xì)胞＜10%者，診斷CMML-1。外周血原始細(xì)胞5%～19%，或骨髓原始細(xì)胞10%～19%，或外周血或骨髓原始細(xì)胞＜20%或Auer小體陽(yáng)性，診斷CMML-2；符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)且外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥1.5×109/L者，診斷為CMML-1或CMML-2伴有嗜酸粒細(xì)胞增多。(注：診斷CMML時(shí)，原始細(xì)胞包括Ⅰ型和Ⅱ型原始粒細(xì)胞、原始單核細(xì)胞及幼稚單核細(xì)胞)。

2.3 CMML的異常細(xì)胞形態(tài)學(xué)CMML細(xì)胞形態(tài)學(xué)發(fā)育異常的特征主要表現(xiàn)在髓系，髓系典型病態(tài)造血為胞漿偽足狀突起，顆粒腫脹，染色質(zhì)聚集，核分葉過(guò)多或分葉過(guò)少(Peiger-Heut畸形)及胞漿內(nèi)出現(xiàn)空泡。紅系病態(tài)造血主要表現(xiàn)為巨幼樣變、花瓣樣核、多核、核碎裂、嗜堿性點(diǎn)彩及嗜多色性紅細(xì)胞。巨核系病態(tài)造血主要為小巨核細(xì)胞、也可見(jiàn)單圓核巨核細(xì)胞及多圓核巨核細(xì)胞。

3 CMML的分子免疫分型

由于CMML在形態(tài)上與MDS及急性單核細(xì)胞白血病很相似，即使對(duì)經(jīng)驗(yàn)豐富的細(xì)胞形態(tài)學(xué)專家來(lái)說(shuō)，單純依靠形態(tài)學(xué)確診也有一定的困難，因此，免疫分型在CMML確診或鑒別診斷中就顯得十分重要。

王韞秀等[3]研究顯示，在14例CMML患者的成熟單核細(xì)胞中CD56和CD2的異常率表達(dá)明顯增高，分別達(dá)到42.86%、57.14%。這可作為鑒別CMML和MDS及AML-M5b及正常人的重要指標(biāo)

之一。但另有文章認(rèn)為CD56的異常表達(dá)并不作為CMML患者特異的診斷標(biāo)志，因?yàn)镸DS、急性白血病、唐氏綜合癥及一些接受過(guò)化療的患者，甚至一些反應(yīng)性單核細(xì)胞增多癥的良性疾病均可見(jiàn)到CD56表達(dá)異常[6-8]。而CD2在CMML患者中的異常表達(dá)率明顯高于MDS、AML-M5b患者及正常人骨髓。

人造血干細(xì)胞的主要表面抗原標(biāo)記為CD34和CD117，其它早期標(biāo)記有CD38及HLA-DR。在有核細(xì)胞及原始細(xì)胞上的表達(dá)均較低，這與CMML的單核細(xì)胞增多主要由成熟單核細(xì)胞構(gòu)成有關(guān)。另有研究認(rèn)為，HLA-DR表達(dá)的減低可能是由于細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)障礙，也可能是因?yàn)楦腥緦?dǎo)致的免疫反應(yīng)性損傷所致。他們?cè)贑MML及MDS等疾病診斷中的作用有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

CD14拖尾現(xiàn)象在CMML患者單核細(xì)胞中多見(jiàn)，可達(dá)到85.17%，但在MDS的單核細(xì)胞中卻少見(jiàn)，僅占4.17%，這可作為區(qū)分MDS以及CMML的重要指標(biāo)之一[3]。CMML具有CD15表達(dá)缺失或減低現(xiàn)象，較正常及M5b者顯著，且CMML異常率高。CMML和MDS兩者粒細(xì)胞群均有顯著的CD13/CD11b/CD16表達(dá)規(guī)律異常。

總之，單核細(xì)胞比例增高，伴有CD2、CD56異常表達(dá)，CD14拖尾現(xiàn)象，CD15缺失或減低及成熟粒細(xì)胞CD13-CD11b-CD16表達(dá)規(guī)律異常對(duì)CMML診斷有重要意義。

4 CMML的遺傳學(xué)及分子生物學(xué)特點(diǎn)

20%～40%的CMML存在克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常，包括8三體和復(fù)雜核型(3個(gè)或3個(gè)以上核型異常)[9-11]，7號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失和涉及5q31-35易位，后者可激活血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFRβ)，并與嗜酸性粒細(xì)胞增多有關(guān)[12-14]。有人曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些CMML病人一再表現(xiàn)出同樣的染色體異常，結(jié)果為46 XY，der(9)t(1;9)(q11;q34)[15]。隨著分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)的日新月異，很大一部分CMML患者可檢測(cè)出多種基因的突變，常出現(xiàn)突變的基因包括NRAS(26.0%)、RUNX1(37.1%)和TET2 (46.0%)等。JAK2 V617F基因在CMML中檢出率不高，僅在14%左右，但高于MDS(1.2%)的檢出率。

5 CMML的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后

CMML的轉(zhuǎn)歸具有多樣性。國(guó)內(nèi)黃濟(jì)舟等[16]報(bào)道18例CMML患者，其中的5例先后轉(zhuǎn)化為AML，2例為AML-M4，3例為AML-M2a。趙東赤等[17]報(bào)道1例小兒轉(zhuǎn)化為ALL。國(guó)外Akiyana[18]等首次報(bào)告1例CMML伴發(fā)結(jié)腸綠色瘤，于10個(gè)月后轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML。國(guó)外有學(xué)者把CMML分為白細(xì)胞＜13×109/L的MD型和白細(xì)胞＞13×109/L的MP型，最后通過(guò)驗(yàn)證得出結(jié)論，MP類型的具有更長(zhǎng)的生存周期[19-21]。Onida等對(duì)213例CMML病人分析確定了血紅蛋白水平低于12g/dl的，PB可見(jiàn)幼稚細(xì)胞的，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值高于2.5×109/L，BM原始細(xì)胞高于10%的病人，其生存期相對(duì)較短[22]。

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R733.72

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1674-1129(2013)02-0149-02

10.3969/j.issn.1674-1129.2013.02.016

蔣錦文，男，1973,9月生，溫州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)專業(yè)，本科學(xué)歷，主管檢驗(yàn)技師，細(xì)胞學(xué)方向。