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      NO/eNOS信號系統(tǒng)與前列腺癌的相關(guān)研究進展

      2013-04-07 17:16:25李愛玲修瑞娟
      山東醫(yī)藥 2013年24期
      關(guān)鍵詞:前列腺癌內(nèi)皮內(nèi)皮細胞

      李愛玲,修瑞娟

      (中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院微循環(huán)研究所,北京100005)

      前列腺癌是老年男性最常見的惡性腫瘤之一,目前放化療的療效不佳。一氧化氮(NO)作為人體內(nèi)一種重要的生物調(diào)節(jié)性介質(zhì),在體內(nèi)經(jīng)過一氧化氮合酶(NOS)作用生成。NO/內(nèi)皮型NOS(eNOS)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以通過促進腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞增殖、遷移,增強血管通透性,誘導(dǎo)細胞外基質(zhì)降解、腫瘤血管新生等過程參與調(diào)節(jié)前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展[1~3]?,F(xiàn)對NO/eNOS信號系統(tǒng)與前列腺癌的相關(guān)研究進展作一綜述。

      1 NO/eNOS與前列腺癌

      1.1 NO的生物學(xué)作用 前列腺組織內(nèi)存在非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng),其中NO是其遞質(zhì)之一;NO也可作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌肽通過自分泌及旁分泌的方式影響前列腺的活動。NO作用主要與其局部濃度有關(guān),持續(xù)低濃度的NO(pmol/L)具有促進腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和促血管新生作用,而高濃度NO(μmol/L)卻有抗腫瘤及顯著影響腫瘤免疫治療作用。NOS是NO生成的最主要的限速因子,NOS活性及其產(chǎn)生NO濃度、NOS細胞定位和基因多態(tài)性決定了NO生物學(xué)作用的復(fù)雜多樣性。

      1.2 eNOS的組織細胞定位 NOS由1 025個氨基酸殘基組成,分子量為13.3 kD。NOS廣泛分布于機體內(nèi)各組織細胞。NOS主要有3種同工酶,誘導(dǎo)型(iNOS/NOS-2)、eNOS/NOS-3和神經(jīng)元型(nNOS/NOS-1)。eNOS主要存在于血管內(nèi)皮細胞,巨噬細胞和組織間質(zhì)細胞亦有表達。eNOS是腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵酶,參與調(diào)控癌癥相關(guān)事件(血管新生、凋亡、細胞周期、侵襲和轉(zhuǎn)移)。通過免疫組化實驗發(fā)現(xiàn),前列腺良性增生組織中血管內(nèi)皮細胞NOS染色呈強陽性,移行區(qū)和外周區(qū)的腺體上皮細胞亦可見深度不一的陽性染色。在荷瘤小鼠的前列腺組織可檢測到有兩種DDAH(一種代謝內(nèi)源NOS抑制劑的酶),過表達DDAH可以增加組織NOS表達量并增強血管新生。其中DDAH-1的表達位點與nNOS有重疊,DDAH-2與eNOS有重疊。根據(jù)癌組織免疫組化分析,似乎 DDAH-2 占優(yōu)勢[4]。

      1.3 eNOS基因多態(tài)性 eNOS基因多態(tài)性參與多種腫瘤的發(fā)生,而近期研究發(fā)現(xiàn),eNOS基因多態(tài)性和前列腺癌發(fā)生危險之間有密切相關(guān)性,在前列腺癌發(fā)生發(fā)展和血管新生中eNOS的作用可能占據(jù)主導(dǎo)[5~7]。Ying 等[7]通過單核苷酸多態(tài)性分析,發(fā)現(xiàn)NOS基因多態(tài)性(NOS3IVS7-26GG,NOS2IVS16+88GT/TT)是發(fā)生進展性前列腺癌的高危、易感因素。Safarinejad等[6]研究 eNOS基因多態(tài)(T-786C、G894T和4a/b)與前列腺癌發(fā)生危險和臨床特征的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)與G894T無顯著相關(guān),而是主要在于T-786C和4a/b。對于T-786C,CC基因型與前列腺癌發(fā)生危險性、分化程度、進展性正相關(guān);與4a/b bb型相比,4a/b ab和4a/b aa型發(fā)生癌變幾率大、惡性程度高。

      2 NO/eNOS與前列腺癌細胞增殖

      持續(xù)低濃度的NO可促進腫瘤細胞增殖,而高濃度NO卻有促細胞凋亡的作用[8]。NO是目前研究較為清楚的內(nèi)源性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)激活劑,其促進細胞增殖至少部分是通過激活sGC,生成GMP,促進細胞的DNA合成。在前列腺癌的研究中,離體培養(yǎng)前列腺癌細胞系LnCap,NOS抑制劑N-ω-硝基-L-精氨酸(L-NAME)處理 72 h,細胞增殖活性明顯下降,并具濃度依賴性[4]。但也有研究發(fā)現(xiàn),在前列腺癌細胞PC3MM2種植瘤,腺病毒介導(dǎo)的IL-β注射后,可通過上調(diào)iNOS、促進NO局部高濃度釋放瘤組織內(nèi)增殖性細胞少而凋亡性細胞增多,瘤內(nèi)微血管密度降低,使80%的種植瘤進展受抑,甚至20%的腫瘤消除[9]。

      3 NO/eNOS與前列腺癌血管新生

      3.1 NO/eNOS促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移 有很多證據(jù)已表明NO是血管新生調(diào)節(jié)劑[10],促進腫瘤進展,和血管新生存在正相關(guān)性。其作用的分子機制主要涉及:激活sGC,募集cGMP和激活下游靶激酶和離子通道[8]。在3種同工酶中,eNOS在腫瘤的生長轉(zhuǎn)移和血管新生中可能占主導(dǎo)作用,因為是在eNOS-/-而不是 iNOS-/-的荷瘤鼠,腫瘤生長緩慢伴血管新生較弱。

      3.2 NO促進細胞遷移、血管芽生 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)可以水解基底膜,促進細胞遷移,促進血管新生和腫瘤轉(zhuǎn)移。有報道,內(nèi)源產(chǎn)生的NO可干預(yù)牛的心肌毛細血管后靜脈內(nèi)皮細胞及小鼠主動脈內(nèi)皮細胞中MMPs及其抑制劑TIMPs的合成與活性,平衡二者濃度[11,12]。NO 可以通過激活 sGCERK1/2途徑,上調(diào)鼠肺微血管內(nèi)皮細胞和前列腺癌細胞(LNCap)中多效蛋白(PTN,一種促血管新生和腫瘤生長因子)表達,從而促進細胞遷移、腫瘤進展。該作用在應(yīng)用L-NAME抑制NOS活性或者應(yīng)用sGC抑制劑完全抑制;前列腺癌細胞分泌的小窩蛋白不僅具有抗細胞凋亡作用,還具有促內(nèi)皮細胞遷移、管狀結(jié)構(gòu)形成作用[13,14]。在用 L-NAME 抑制NOS活性或eNOS基因敲除鼠小鼠,該作用明顯下降。另外,VEGF可以上調(diào)內(nèi)皮細胞MMP-2基因表達、下調(diào) TIMP-1/2,該作用具 eNOS和 cGMP依賴性;可因與NOS抑制劑L-NAME或sGC抑制劑預(yù)先孵育而阻斷,而外源NO供體(硝普鈉)和NO的細胞內(nèi)介質(zhì)(8-Br-cGMP)可恢復(fù)此作用。而且有報道,氨基酸硝化作用可以調(diào)節(jié)人臍靜脈內(nèi)皮細胞中MMP-13 及 TIMP-4 的表達[1,8,12]。

      3.2 干預(yù)內(nèi)皮前體細胞的歸巢 梅開等[15]發(fā)現(xiàn),Lewis荷瘤小鼠腹腔內(nèi)注射eNOS抑制劑L-NAME,隨著血清和腫瘤組織中NO濃度下降,血循環(huán)內(nèi)EPC數(shù)量下降。其機制與VEGF合成/釋放減少,或抑制VEGF與其受體的結(jié)合,導(dǎo)致內(nèi)皮祖細胞的動員和歸巢隨之減少有關(guān)。Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn),骨橋蛋白可以促進內(nèi)皮祖細胞誘導(dǎo)的血管新生包括內(nèi)皮分化、增殖、遷移和離體管狀結(jié)構(gòu)形成,其中機理就是通過NO激活介導(dǎo)。但梅開同時發(fā)現(xiàn),若將轉(zhuǎn)染eNOS基因后的Lewis細胞接種至小鼠皮下成瘤,NO的異常增多亦可抑制內(nèi)皮祖細胞(EPC)的歸巢,腫瘤組織內(nèi)CD133+細胞數(shù)量和VEGF及其受體的表達卻顯著下降。但在前列腺癌尚未見報道。

      3.3 NO介導(dǎo)血管新生因子的作用

      3.3.1 NO與 VEGF 在乳腺癌存在 HIF1α-eNOSVEGF的促血管新生因子網(wǎng)絡(luò),NO可誘導(dǎo)VEGF的產(chǎn)生,而VEGF亦可通過上調(diào)eNOS而誘導(dǎo)NO生成[17]。主要機理可能涉及:①VEGF可激活PI3KAKT通路,上調(diào)NOS;②VEGF前體通過增強eNOS磷酸化而增強eNOS活性;③另外,VEGF能通過誘導(dǎo)鈣內(nèi)流和募集熱休克蛋白90激活eNOS[18]。在前列腺癌研究中,應(yīng)用 LnCap細胞接種裸鼠,DDAH-2、eNOS、iNOS和 VEGF表達均增高;而 NOS抑制劑L-NAME處理后可降低eNOS、iNOS和VEGF表達[6]。VEGF 可以誘導(dǎo) iNOS+/+或 iNOS-/-小鼠的血管新生,但對eNOS-/-鼠則無此效應(yīng)??梢?,eNOS在VEGF介導(dǎo)的血管新生和血管通透性作用中占重要地位。由于VEGF是目前公認(rèn)的促血管新生作用因子,在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。所以,選擇性調(diào)控 eNOS活性或協(xié)同抑制VEGF,可能將是前列腺癌治療中非常有用的治療策略。

      3.3.2 NO與 HIF1α 腫瘤組織存在缺氧狀態(tài),HIF1α與腫瘤進展、血管新生和治療抵抗關(guān)系密切。NOS啟動子上存在缺氧反應(yīng)元件(HRE),可以在缺氧條件下促進NOS轉(zhuǎn)錄。NO可通過MAPK和PI3K途徑誘導(dǎo)HIF1α合成,并通過抑制羥化酶而消弱HIF1α的降解,繼而上調(diào)HIF1α下游靶基因,包括VEGF等促血管新生因子,從而形成 HIF1αeNOS-VEGF的促血管新生作用網(wǎng)絡(luò),促進血管新生[19]。而最近研究發(fā)現(xiàn),iNOS和(或)eNOS存在于所有HIF1-α陽性的口腔鱗狀上皮癌,提示NO具誘導(dǎo)HIF1α聚集及促腫瘤生長作用[20]。盡管未見有關(guān)前列腺癌的相關(guān)研究,但前列腺癌組織同樣存在缺氧狀態(tài),是否存在HIF1α-eNOS-VEGF的促血管新生作用網(wǎng)絡(luò)有待進一步研究。

      3.3.3 NO與其他血管新生因子 磷酸鞘氨醇、血管生成素、雌激素、剪切力、代謝應(yīng)激等均可以通過結(jié)合磷脂酶C/Ca2+-鈣調(diào)素及PI3K-AKT途徑激活eNOS;在較低水平下,內(nèi)源或外源NO可作為細胞內(nèi)第二信使誘導(dǎo)腫瘤細胞表達IL-8,一種間接的促血管新生因子。NO供體可通過上調(diào) FGF2,誘導(dǎo)VEGF表達和微血管內(nèi)皮增殖。應(yīng)用細胞培養(yǎng)模型,NO介導(dǎo)PGE2的內(nèi)皮生長刺激作用。

      4 展望

      NO作為人體內(nèi)一種重要的生物調(diào)節(jié)性介質(zhì),不僅參與血管擴張、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和抗血小板聚集等多種心腦血管系統(tǒng)生理和病理過程,還參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展。NO對腫瘤細胞的放射增敏作用目前研究較多,但其作為單藥或聯(lián)合用藥用于化療研究較少。因為,NO供體藥物的體內(nèi)給藥可能導(dǎo)致系統(tǒng)低血壓,增加腫瘤血液灌注和氧合作用,具有潛在的促腫瘤生長危險,而限制了它的應(yīng)用。如何利用NO的生物學(xué)特點,通過合適的載體靶向提高癌組織局部濃度,并建立相應(yīng)的實時監(jiān)測指標(biāo)對于指導(dǎo)治療將是有效的措施。

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