符沙沙，歐宗興

(?？谑腥嗣襻t(yī)院呼吸內(nèi)科，海南?？?70208)

·綜述·

大環(huán)內(nèi)酯類藥物預防慢性阻塞性肺疾病急性加重的研究進展

符沙沙，歐宗興

(?？谑腥嗣襻t(yī)院呼吸內(nèi)科，海南?？?70208)

急性加重是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者醫(yī)療費用支出和死亡的主要原因。近年多個臨床研究表明大環(huán)內(nèi)酯類藥物對預防慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)有效，其機制涉及大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌活性、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用，但使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物也可導致耐藥病原菌增加。目前，大環(huán)內(nèi)酯類藥物預防AECOPD的適用人群、使用的療程和劑量仍有爭議。

慢性阻塞性肺疾?。患毙约又?；大環(huán)內(nèi)酯；抗生素預防

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，簡稱COPD)是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病，呈進行性發(fā)展，與肺部對有害氣體或顆粒的異常炎癥反應有關。COPD是一種發(fā)病率和死亡率均很高的疾病，在全球導致死亡的疾病中排第四位，40歲以上的人群，COPD發(fā)病率明顯增加。在美國，COPD占所有疾病死因的第五位，預計在未來10年將躍居第三位[1-2]。COPD已成為全球一個重要的公共健康問題。

COPD急性加重期(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的主要特點是呼吸道和全身癥狀增多，如咳嗽、咳痰增多和或有膿痰、乏力、呼吸困難等。這種病情的急性加重是導致患者住院和死亡的主要原因。住院的AECOPD患者病死率高達11%，入住ICU患者病死率為11%～24%，而且約半數(shù)患者出院后6個月內(nèi)將至少再入院1次[3]，由于AECOPD一年住院3次或3次以上的患者，5年生存率明顯下降[4]。COPD頻繁加重，加速患者肺功能惡化，延長康復時間，導致抑郁、焦慮癥發(fā)病率增加，生活質(zhì)量明顯下降[5-9]。據(jù)估計，COPD患者50%以上的醫(yī)療費用用于AECOPD[10-11]。因此，預防COPD急性加重，成為治療COPD的重要目標之一。

1 AECOPD的預防現(xiàn)狀

近年來，COPD防治指南，如COPD防治全球倡議(GOLD)提高了醫(yī)患對AECOPD的認識。在GOLD中，COPD治療的一個重要目標是“急性加重的防治”。目前減少AECOPD的方法包括戒煙、接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗、使用長效抗膽堿能藥、聯(lián)合吸入長效β受體激動劑和糖皮質(zhì)激素、肺康復治療等。然而，上述措施最多只能使AECOPD減少40%[12-13]。 Hurst等[14]分析的一項大型觀察性臨床研究(ECLIPSE研究)結果顯示，GOLD分期2～4期的COPD患者，盡管大多數(shù)正在接受特別護理及長期使用長效支氣管擴張藥與吸入糖皮質(zhì)激素治療，隨訪第1年中仍分別有22%、33%、47%的患者出現(xiàn)2次或多次急性加重，而且在這期間，各期分別有7%、18%、33%的患者因為AECOPD需要接受住院治療。因此，我們需要進一步尋找安全地減少AECOPD的方法，因為這不僅能改善COPD患者的生存質(zhì)量，而且能減少醫(yī)療費用。

2 大環(huán)內(nèi)酯在預防AECOPD中的作用

預防性使用抗生素也是預防AECOPD的一種方法。早在1970年前，人們就進行了許多關于長期使用抗生素預防AECOPD的試驗。Black等[15]對9項試驗的系統(tǒng)評價研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，預防性使用抗生素可降低AECOPD的發(fā)生危險(RR為0.91，95%CI為0.84～0.99)。該研究還發(fā)現(xiàn)，預防性使用抗生素可以略微減少COPD每人一年的急性加重次數(shù)。這些研究現(xiàn)在看來是存在缺陷的，而且在過去的30年，抗生素、細菌以及它們對抗生素的敏感性已經(jīng)發(fā)生了很大變化。

目前已經(jīng)發(fā)表了一些關于使用大環(huán)內(nèi)酯預防AECOPD的臨床研究。Suzuki等[16]在2001年公開發(fā)表的一項前瞻、隨機、非盲、安慰劑對照研究中，109例COPD患者口服200～400 mg紅霉素，1次/d，治療1年。結果使用上述治療方案的患者普通感冒、COPD急性發(fā)作均顯著減少，因AECOPD住院的風險下降。盡管該研究的結果受到人們的關注，但由于非盲性使得該結果得不到推廣。Banerjee等[17]觀察了67例中-重度COPD，31例患者口服500 mg克拉霉素，1次/d，36例患者口服安慰劑，總療程3個月。雖然該研究結果未顯示抗生素能減少痰細菌菌落計數(shù)、病情加重頻率或改善健康狀況，但使用圣?喬治醫(yī)院呼吸調(diào)查問卷(SGRQ)評價，克拉霉素組患者的癥狀改善具有顯著統(tǒng)計學意義。雖然這是一項雙盲、安慰劑對照研究，但該研究仍存在不足，即治療時間太短。

Seemungal等[18]發(fā)表的一項單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，中-重度COPD患者在常規(guī)治療基礎上，實驗組(n=53)口服250 mg紅霉素(2次/d)，對照組(n=56)口服安慰劑治療，總療程為12個月，結果表明，紅霉素的使用與減少中-重度COPD患者病情加重頻率顯著相關。接受紅霉素治療的患者，距COPD急性加重再次發(fā)生的時間明顯延長，但肺功能下降率沒有變化。紅霉素具有很好的耐受性，并無重大不利影響，很少出現(xiàn)耐藥肺炎鏈球菌株。然而，用于評估的細菌培養(yǎng)數(shù)量較少，且在這項研究中大環(huán)內(nèi)酯并不改變?nèi)魏窝装Y指標。

雖然這些研究普遍支持長期使用大環(huán)內(nèi)酯預防慢性阻塞性肺疾病急性加重，但其證據(jù)仍不充分。Albert等[19]報道了一項關于每日使用阿奇霉素治療預防COPD加重的研究。共篩查1 577例受試者，其中1 142例病情嚴重程度相近的COPD患者在常規(guī)治療的基礎上隨機分為兩組：阿奇霉素組570例接受阿奇霉素250 mg/d，治療1年，安慰劑組572例作為對照。結果提示阿奇霉素組較對照組距首次COPD急性加重的中位時間較長，急性加重頻率較低，具有良好耐受性，但聽力減弱發(fā)生率較高，而兩組患者在導致發(fā)生死亡或重大不良反應事件方面差異無統(tǒng)計學意義。Pomares等[20]給予203例COPD患者常規(guī)治療的基礎上口服阿奇霉素500 mg，每周3次，堅持治療1年，與對照組比較，提示阿奇霉素能顯著減少COPD患者急性加重發(fā)生的頻率及住院頻率、天數(shù)，且通過比較治療前后患者血細胞計數(shù)、肝腎功能、心電圖等結果，同樣發(fā)現(xiàn)長期阿奇霉素治療具有良好耐受性。

然而，長期使用抗生素可能導致細菌耐藥性的出現(xiàn)。在Albert等[19]的研究中，抗生素耐藥性的監(jiān)測是基于研究期間對患者鼻咽拭子的定期采樣檢測。與對照組比較，阿奇霉素治療組細菌培養(yǎng)陽性率顯著減少但耐大環(huán)內(nèi)酯-細菌菌株百分比顯著增加。上述結果難以解釋鼻咽細菌定植的意義，因為鼻咽拭子培養(yǎng)不能替代痰或支氣管肺泡灌洗培養(yǎng)。鼻咽細菌定植與AECOPD發(fā)生可能無相關性。但是該研究部分提供了AECOPD發(fā)生時的有關病原微生物，從而排除耐大環(huán)內(nèi)酯-病原體使阿奇霉素組患者AECOPD發(fā)病率增加的可能。

3 大環(huán)內(nèi)酯預防AECOPD的機制

細菌感染是造成AECOPD的重要原因，因此必要的抗生素治療對COPD患者是有利的。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如羅紅霉素、阿奇霉素等)除了直接的抗菌活性外，還具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[21-23]。Ou等[24]的研究提示羅紅霉素可能通過減少NF-kB的激活、中性粒細胞的浸潤和炎癥細胞因子的釋放抑制細菌內(nèi)毒素LPS所致的大鼠氣道炎癥反應，并抑制其氣道的黏液高分泌。大環(huán)內(nèi)酯目前廣泛應用于治療彌漫性泛細支氣管炎、特發(fā)性肺間質(zhì)性纖維化、囊性纖維化等氣道炎癥性疾病[25]，其療效似乎與它們的非抗菌作用關系更密切。目前，大環(huán)內(nèi)酯預防COPD急性加重的確切機制還不清楚，在低劑量紅霉素的研究中，該劑量時全身藥物濃度低于普通呼吸道病原體的最小抑菌濃度。因此，可以推測紅霉素的抗炎或免疫調(diào)節(jié)作用在COPD中的作用可能比其抗菌作用更為重要。但在這些研究中，患者痰或血清中炎癥標志物并不減少[16-18]。雖然低劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物不具有直接的抗菌作用，但能提供間接作用，如改變生物膜的合成或增強細胞吞噬功能、肺泡巨噬細胞清除細菌等[26]。在一些的研究中，治療劑量(250 mg/d)的阿奇霉素能減少鼻咽潛在的細菌病原體定植。因此治療劑量的阿奇霉素由于大量的藥物在細胞內(nèi)積累尚可能具有直接的抗菌活性。

總之，大環(huán)內(nèi)酯類藥物，通過其抗菌及非抗菌作用能減少氣道炎癥，抑制呼吸道細菌定植，增強肺的防疫機制從而預防COPD的急性加重。

4 大環(huán)內(nèi)酯預防AECOPD的適用對象、劑量和療程

使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物可減少COPD病情加重。確定適合該治療的患者是關鍵。給予適當?shù)闹夤軘U張劑和抗炎治療，每年仍有2次或多次病情加重的患者，如果對大環(huán)內(nèi)酯類藥物沒有禁忌，可視為潛在的合適的治療對象。但使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物預防而病情加重的患者，如果有細菌感染的臨床依據(jù)而需要抗生素治療，應給予非大環(huán)內(nèi)酯類藥物，如喹諾酮類，因為可能存在耐大環(huán)內(nèi)酯菌株感染。阿奇霉素是否必須250 mg(1次/d)[19]或500 mg(3次/周)[20]已足夠，仍是一個懸而未決的問題。目前具體療程仍不清楚，但至少需治療幾個月才能有效果。隨著大環(huán)內(nèi)酯類藥物廣泛用于預AECOPD，會造成耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物細菌菌株播散。因此需要大樣本、更長期的臨床研究用于評價其療效和安全性。

[1]National Heart,Lung,and Blood Institute.Morbidity and mortality: chartbook on cardiovascular,lung and blood diseases[M].Bethesda,MD:U.S.Department of Health and Human Services,Public Health Service,National Institutes of Health.2009:1-5

[2]Murray CJ,Lopez AD.Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020:Global Burden of Disease Study[J]. Lancet,1997,349:1498-1504.

[3]Burge S,Webzicha,JA.COPD exacerbation:definitions and classifications[J].Eur Respir J,2003,41:46s.

[4]Soler Catalu?a JJ,Martínez García MA,Román Sánchez P,et al.Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax,2005,60:925-931.

[5]Kanner RE,Anthonisen NR,Connett JE.Lung health study research group.lower respiratory illnesses promote FEV(1)decline in current smokers but not ex-smokers with mild chronic obstructive pulmonary disease:results from the lung health study[J].Am J Respir Crit Care Med.2001;164:358-364.

[6]Donaldson GC,Seemungal TA,Bhowmik A,et al.Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax,2002,57:847-852.

[7]Quint JK,Baghai-Ravary R,Donaldson GC,et al.Relationship between depression and exacerbations in COPD[J].Eur Respir J, 2008,32:53-60.

[8]Seemungal TA,Donaldson GC,Paul EA,et al.Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,1998,157:1418-1422.

[9]Spencer S,Jones PW,GLOBE Study Group.Time course of recovery of health status following an infective exacerbation of chronic bronchitis[J].Thorax,2003,58:589-593.

[10]Andersson F,Borg S,Jansson SA,et al.The costs of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease(COPD)[J].Respir Med, 2002;96:700-708.

[11]Miravitlles M,Jardim JR,Zitto T,et al.Pharmacoeconomic study of antibiotic therapy for exacerbations of chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease in Latin America[J].Arch Bronconeumol,2003,39:549-553.

[12]Tashkin DP.Preventing and managing exacerbations in COPD-critical appraisal of the role of tiotropium[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2010,5:41-53.

[13]Aaron SD,Vandemheen KL,Fergusson D,et al.Tiotropium in combination with placebo,salmeterol,or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease:a randomized trial [J].Ann Intern Med,2007,146:545-555.

[14]Hurst JR,Vestbo J,Anzueto A,et al.Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med,2010, 363:1128-1138.

[15]Black P,Staykova T,Chacko E,et al.Prophylactic antibiotic therapy for chronic bronchitis[J].Cochrane Database Syst Rev,2003: CD004-105.

[16]Suzuki T,Yanai M,Yamaya M,et al.Erythromycin and common cold in COPD[J].Chest,2001,120:730-733.

[17]Banerjee D,Khair OA,Honeybourne D.The effect of oral clarithromycin on health status and sputum bacteriology in stable COPD[J]. Respir Med,2005,99:208-215.

[18]Seemungal TA,Wilkinson TM,Hurst JR,et al.Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations[J].Am J Respir Crit Care Med, 2008,178:1139-1147.

[19]Albert RK,Connett J,Bailey WC,et al.COPD Clinical Research Net-work,Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD [J].N Engl J Med,2011,365:689-698.

[20]Pomares X,Monton C,Espasa M,et al.Long-term azithromycin therapy in patients with severe COPD and repeated exacerbations [J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2011,6:449-456.

[21]Shinkai M,Foster GH,Rubin BK.Macrolide antibiotics modulate ERK phosphorylation and IL-8 and-CSF production by human bronchial epithelial cells[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2006,290:L75-85.

[22]Shinkai M,Henke MO,Rubin BK.Macrolide antibiotics as immunomodulatory medications:proposed mechanisms of action[J]. Pharmacol Ther,2008,117:393-405.

[23]Marjanovi? N,Bosnar M,MichielinF,et al.Macrolide antibiotics broadly and distinctively inhibit cytokine and chemokine production by COPD sputum cellsin vitro[J].Pharmacol Res,2011,63: 389-397.

[24]Ou XM,Feng YL,Wen FQ,et al.Macrolides attenuate mucus hypersecretion in rat airways through inactivation of NF-kB[J].Respirology,2008,13:63-72.

[25]Friedlander AL,Alber RK.Chronic macrolide threrapy in inflammatory airways diseases[J].Chest,2010,138:1202-1212.

[26]Peckham DG.Macrolide antibiotics and cystic fibrosis[J].Thorax, 2002,57:189-190.

R563

A

1003—6350(2013)01—0114—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.01.0052

2012-06-26)

歐宗興。E-mail：ouzongxing@163.com