關(guān)　凱，孔　瑞，尹　佳

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科，北京 100730)

膜翅目昆蟲(chóng)蟄刺過(guò)敏是導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的常見(jiàn)原因之一。引起蟄刺過(guò)敏的膜翅目昆蟲(chóng)主要來(lái)自蜜蜂總科、胡蜂總科和蟻科。蟄刺過(guò)敏反應(yīng)包括局部反應(yīng)(local reactions)、大局部反應(yīng)(large local reactions)及全身性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(systemic anaphylactic reactions)。

歐美普通人群中，發(fā)生過(guò)蜜蜂或胡蜂蜂毒過(guò)敏所致大局部反應(yīng)者約占20%，發(fā)生過(guò)全身性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者占1%～5%[1]；在養(yǎng)蜂人中更有高達(dá)14%～43%發(fā)生過(guò)全身性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)[2-3]。在歐洲，每年有超過(guò)100人死于蜂毒過(guò)敏導(dǎo)致的全身性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)[4]。

本研究對(duì)近10年蜜蜂蜂毒過(guò)敏的病例進(jìn)行了歸納總結(jié)，以期更好地認(rèn)識(shí)我國(guó)人群蜜蜂蜂毒過(guò)敏的特征，為其診斷和治療提供有益信息。

對(duì)象和方法

診斷標(biāo)準(zhǔn)及研究對(duì)象

蜜蜂蜂毒過(guò)敏診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)具備蜜蜂蟄刺過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)臨床病史；(2)蜜蜂蜂毒血清特異性IgE(specific immunoglobulin E，sIgE)陽(yáng)性或蜜蜂蜂毒皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性[5]。由于國(guó)內(nèi)尚無(wú)蜜蜂蜂毒相關(guān)體內(nèi)診斷試劑，本研究采用血清sIgE檢測(cè)的方法評(píng)估蜜蜂蜂毒致敏狀況。

研究組：2002年6月至2012年2月，因蜜蜂蜂毒過(guò)敏在北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科就診，且符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者。根據(jù)蜜蜂蜇刺后的過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)型將患者分為局部反應(yīng)組、大局部反應(yīng)組和全身反應(yīng)組3組。

對(duì)照組：同時(shí)期因過(guò)敏性疾病在北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科就診，其蜜蜂蜂毒血清sIgE檢測(cè)陽(yáng)性，但無(wú)蜜蜂蟄刺過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)臨床病史。

血清sIgE檢測(cè)及陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定

采用Phadia Uni-CAP系統(tǒng)的放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)熒光酶聯(lián)免疫法(RAST FEIA)檢測(cè)血清sIgE，由北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科實(shí)驗(yàn)室完成。

蜜蜂蜂毒過(guò)敏反應(yīng)分類(lèi)

蜜蜂蜂毒過(guò)敏反應(yīng)分為局部反應(yīng)、大局部反應(yīng)及全身性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)3個(gè)類(lèi)別。局部反應(yīng)：風(fēng)團(tuán)和紅暈等。大局部反應(yīng)指蜂蜇局部腫脹直徑超過(guò)10 cm，且持續(xù)時(shí)間大于1 d[1]。全身性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)指蜂蜇部位以外的組織和(或)器官出現(xiàn)癥狀，反應(yīng)嚴(yán)重程度根據(jù)Ring和Messmer標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)(表1)[1,6]。

觀察方法

采集研究對(duì)象一般信息，記錄是否合并其他特應(yīng)性疾病，如過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎、食物過(guò)敏及藥物過(guò)敏。記錄血清總IgE(total immunoglobulin E，T-IgE)和sIgE結(jié)果。詳細(xì)了解蜂毒過(guò)敏反應(yīng)，包括局部反應(yīng)大小、持續(xù)時(shí)長(zhǎng)、是否累及其他系統(tǒng)，如累及其他系統(tǒng)則詳細(xì)記錄各系統(tǒng)表現(xiàn)、處置及轉(zhuǎn)歸。分析研究對(duì)象的不同過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)型與生活地域、職業(yè)、蜜蜂蜂毒暴露類(lèi)型及IgE比活性(IgE specific activity，sIgET-IgE)各因素之間的關(guān)系。蜂毒暴露類(lèi)型包括自然性暴露(如郊游)、職業(yè)性暴露(如養(yǎng)蜂工人)及醫(yī)源性暴露(如接受中醫(yī)蜂療)。

表1　全身性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)程度分級(jí)(Ring和Messmer標(biāo)準(zhǔn))Table 1　Severity grading of systemic anaphylactic reactions (Ring and Messmer)

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

分類(lèi)資料和等級(jí)資料使用例數(shù)和百分比描述，定量資料使用中位數(shù)(Q1，Q3)描述，分類(lèi)資料使用Fisher精確檢驗(yàn)，多組等級(jí)資料比較使用秩和檢驗(yàn)，各組間兩兩比較使用Bonferroni法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；當(dāng)比較次數(shù)為N時(shí)，以P<(0.05N)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一般情況

共收集研究組患者44例，男女之比為31∶13，平均年齡37(29，48)歲。其中，61%(2744)合并過(guò)敏性鼻炎，45%(2044)合并過(guò)敏性哮喘，16%(744)合并食物過(guò)敏，5%(244)合并藥物過(guò)敏，2%(144)合并特應(yīng)性皮炎。根據(jù)蜜蜂蜇刺后的過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)型將患者分為3組：局部反應(yīng)組(3044)、大局部反應(yīng)組(644)和全身反應(yīng)組(844)。全身反應(yīng)組按程度分為II級(jí)(18)及III級(jí)(78)。研究組48%(2144)生活在市區(qū)，52%(2344)生活在郊區(qū)。全身反應(yīng)組中有1例患者在首次蜜蜂蜇刺時(shí)出現(xiàn)大局部反應(yīng)，3個(gè)月后再次蜜蜂蜇刺出現(xiàn)II級(jí)全身性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。

共收集對(duì)照組患者25例，男女之比為14∶11，平均年齡20(10，40)歲。36%(925)患有過(guò)敏性鼻炎，48%(1225)患有過(guò)敏性哮喘，24%(625)患有食物過(guò)敏，4%(125)患有藥物過(guò)敏，12%(325)患有特應(yīng)性皮炎。

蜜蜂蜂毒暴露類(lèi)型

將局部反應(yīng)組、大局部反應(yīng)組和全身反應(yīng)組依據(jù)蜂毒暴露類(lèi)型進(jìn)行分類(lèi)(表2)，3組之間暴露構(gòu)成百分比差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0085)。局部反應(yīng)組和全身反應(yīng)組暴露構(gòu)成比的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004 9)，但局部反應(yīng)組和大局部反應(yīng)組(P=0.534 8)、大局部反應(yīng)組和全身反應(yīng)組(P=0.095 6)的暴露構(gòu)成比差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　蜜蜂蜂毒過(guò)敏的暴露構(gòu)成Table 2　exposure types of honeybee venom allergy　[n(%)]

表3　蜜蜂蜂毒(i1)血清sIgE檢測(cè)結(jié)果Table 3　honeybee venom(i1)sIgE results　(n)

sIgE：特異性IgE；1級(jí)：0.35 kUAL≤血清sIgE<0.7 kUAL；2級(jí)：0.7 kUAL≤血清sIgE<3.5 kUAL；3級(jí)：3.5 kUAL≤血清sIgE<17.5 kUAL；4級(jí)：17.5 kUAL≤血清sIgE<50 kUAL；5級(jí)：50 kUAL≤血清sIgE<100 kUAL；6級(jí)：血清sIgE≥100 kUAL

血清sIgE檢測(cè)結(jié)果

局部反應(yīng)組、大局部反應(yīng)組、全身反應(yīng)組及對(duì)照組組間血清sIgE比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.686，P=0.443)(表3)。其中，對(duì)照組血清sIgE最小值為0.71 kUAL，最大值為15.2 kUAL。

圖1不同研究組和對(duì)照組sIgET-IgE比較

Fig1Comparison of sIgET-IgE among different allergy and control groups

sIgET-IgE：IgE比活性

討　　論

據(jù)媒體報(bào)道，我國(guó)蜜蜂養(yǎng)殖相關(guān)企業(yè)多達(dá)2000余家，養(yǎng)殖蜂群數(shù)量更達(dá)820萬(wàn)群，為世界第一大蜜蜂養(yǎng)殖蜂群擁有國(guó)，由此推測(cè)國(guó)內(nèi)養(yǎng)蜂從業(yè)人員多達(dá)萬(wàn)計(jì)。此外，隨著生活水平的提高，百姓對(duì)旅游的需求加大，戶外旅游愛(ài)好者數(shù)以百萬(wàn)，這部分人群和養(yǎng)蜂從業(yè)人員一樣，均屬于蜜蜂蜂毒暴露的高危人群。本研究顯示全身反應(yīng)組的暴露類(lèi)型構(gòu)成與局部反應(yīng)組明顯不同，其中50%(4/8)為養(yǎng)蜂者，提示蜜蜂蜂毒導(dǎo)致全身性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)以職業(yè)養(yǎng)蜂人員最為常見(jiàn)，此類(lèi)人群暴露幾率大、發(fā)生反應(yīng)重，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)給予足夠重視。另外，本研究顯示近半數(shù)蜜蜂蜂毒過(guò)敏患者生活在遠(yuǎn)離野外的市區(qū)，推測(cè)戶外旅游可能是導(dǎo)致其蜂毒過(guò)敏的原因之一。

蜜蜂蜂毒過(guò)敏的診斷依賴(lài)臨床病史，皮膚試驗(yàn)和(或)體外sIgE檢測(cè)，而單純皮膚試驗(yàn)和(或)體外sIgE檢測(cè)陽(yáng)性不足以診斷蜜蜂蜂毒過(guò)敏。孫寶青等[7]對(duì)廣州地區(qū)呼吸道疾病患兒進(jìn)行16種常見(jiàn)變應(yīng)原檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)蜜蜂蜂毒陽(yáng)性率0.94%。本研究對(duì)照組蜜蜂蜂毒(i1)sIgE最高者達(dá)15.2 kUA/L，但均無(wú)蜜蜂蟄刺過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)臨床病史。國(guó)外學(xué)者對(duì)無(wú)過(guò)敏癥狀但蜂毒sIgE陽(yáng)性的人群進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)高sIgE水平的患者，其T-IgE水平也高，這可能是針對(duì)交叉反應(yīng)性糖類(lèi)決定簇(cross-reacting carbohydrate determinants，CCDs)產(chǎn)生的致敏現(xiàn)象，而CCDs也存在于許多容易致人過(guò)敏的植物類(lèi)過(guò)敏原中[8-9]。

為了更好地甄別真正的蜂毒過(guò)敏患者，Hamilton等[10]提出使用sIgE/T-IgE判斷，某種變應(yīng)原sIgE/T-IgE越高，意味著效應(yīng)細(xì)胞表面錨定的該變應(yīng)原sIgE分布越緊湊，當(dāng)出現(xiàn)再次變應(yīng)原暴露時(shí)，效應(yīng)細(xì)胞被激活并釋放炎性介質(zhì)的可能性就越大。Johansson等[11]研究顯示54%膜翅目蜂毒過(guò)敏患者的sIgE/T-IgE超過(guò)4%。本研究顯示蜜蜂蜂毒過(guò)敏的全身反應(yīng)組sIgE/T-IgE為3.51%(1.19%，8.84%)，高于局部反應(yīng)組和大局部反應(yīng)組，并與對(duì)照組0.16%(0.09%，0.49%)存在顯著差異。一方面提示sIgE/T-IgE越高，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的程度越重；另一方面提示相比sIgE，使用sIgE/T-IgE可以得到更準(zhǔn)確的蜜蜂蜂毒過(guò)敏診斷。

在所有過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)型中，全身性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)最為兇險(xiǎn)，該組患者隨時(shí)可能因再次暴露蜂毒而發(fā)生致死性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)這部分患者除了采取相應(yīng)的回避措施外，還需配備包含自動(dòng)注射式腎上腺素筆在內(nèi)的急救包。在歐美國(guó)家，對(duì)此類(lèi)患者還推薦特異性蜂毒免疫治療。有資料顯示，以100 μg蜜蜂蜂毒為維持劑量可以有效預(yù)防75%～95%全身性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者再次發(fā)生過(guò)敏，如進(jìn)一步增大維持劑量甚至可以取得更好效果[1]。對(duì)大局部反應(yīng)患者是否需要特異性蜂毒免疫治療目前尚有爭(zhēng)議，但Severino等[12]指出，5%～10%出現(xiàn)大局部反應(yīng)的蜂毒過(guò)敏患者再次遇到蟄刺時(shí)將發(fā)生全身反應(yīng)。本研究亦有1例患者在出現(xiàn)大局部反應(yīng)后3個(gè)月因再次蟄刺而出現(xiàn)全身反應(yīng)，因此對(duì)大局部反應(yīng)患者亦需給予足夠重視，應(yīng)準(zhǔn)備和全身性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者一樣的急救包。

本研究對(duì)我國(guó)蜜蜂蜂毒過(guò)敏人群的臨床特征進(jìn)行了初步歸納，并依照不同過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)型進(jìn)行了初步分析，有助于醫(yī)務(wù)工作者對(duì)本病的診斷與治療。然而，因?yàn)槭苡^察例數(shù)所限及國(guó)內(nèi)現(xiàn)有檢測(cè)方法相對(duì)單一，本研究尚存在局限性，需要在臨床工作中繼續(xù)收集病例，并開(kāi)展檢測(cè)和評(píng)估新方法，以期更全面地認(rèn)識(shí)蜜蜂蜂毒過(guò)敏，并在臨床工作做到正確診斷、恰當(dāng)處置，避免死亡病例的發(fā)生。

[1]Przybilla B, Ruёff F. Hymenoptera venom allergy[J]. J Dtsch Dermatol Ges, 2010, 8：114-127.

[2]Biló BM, Rueff F, Mosbech H, et al. Diagnosis of Hymenoptera venom allergy[J]. Allergy, 2005, 60：1339-1349.

[3]Finegold I. Issues in stinging insect allergy immunotherapy： a review[J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2008, 8：343-347.

[4]Müller UR. Hymenoptera venom proteins and peptides for diagnosis and treatment of venom allergic patients[J]. Inflamm Allergy Drug Targets， 2011， 10：420-428.

[5]Incorvaia C, Mauro M, Pravettoni V, et al. Hypersensitivity to Hymenoptera venom： advances in diagnosis and implications for treatment[J]. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov, 2011, 5：128-135.

[6]Ring J, Messmer K. Incidence and severity of anaphylactoid reactions to colloid volume substitutes[J]. Lancet, 1977, 1：466-469.

[7]孫寶清, 鄭佩燕, 王艷萍, 等. 廣州地區(qū)呼吸道疾病患兒16種常見(jiàn)變應(yīng)原檢測(cè)分析[J]. 中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志, 2009, 15：45-48.

[8]Hemmer W, Focke M, Kolarich D, et al. Identification by immunoblot of venom glycoproteins displaying IgE-binding Nglycans as crossreacting allergens in honey bee and yellow-jacket venom[J]. Clin Exp Allergy, 2004, 34：460-469.

[9]Sturm GJ, Schuster C, Kranzelbinder B, et al. Asymptomatic sensitization to hymenoptera venom is related to total immunoglobulin E levels[J]. Int Arch Allergy Immunol, 2009, 149：261-264.

[10] Hamilton RG, Macglashan DW Jr, Saini SS. IgE antibody-specific activity in human allergic disease[J]. Immunol Res, 2010, 47：273-284.

[11] Johansson SG, No PPA, Oman H, et al. The size of the disease relevant IgE antibody fraction in relation to ‘total-IgE’ predicts the efficacy of anti-IgE (Xolair) treatment[J]. Allergy, 2009, 64：1472-1477.

[12] Severino M, Bonadonna P, Passalacqua G. Large local reactions from stinging insects： from epidemiology to management[J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2009, 9：334-337.