李明瑋，羅　雯，李　揚，李沛霖，李　泉，王　芳

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100038)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)，是一組病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。前者多為大腸黏膜慢性炎性反應(yīng)和潰瘍性病變，主要累及結(jié)腸和末端回腸。后者為全胃腸道慢性肉芽腫性疾病，好發(fā)于回盲部和小腸。盡管治療IBD的方案有許多，但仍存在部分患者對治療方案反應(yīng)差、耐受性差、出現(xiàn)藥物依賴或嚴(yán)重不良反應(yīng)等問題。因此，目前迫切需要探索新的治療方法，以應(yīng)對難治性IBD。

迄今為止，已知許多細(xì)胞因子特別是腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在IBD的發(fā)生過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[1]，在IBD患者的血清和腸道黏膜中，TNF-α水平均升高，其可反映疾病活動程度[2]。TNF-α抗體對CD具有療效，如英夫利昔單抗、阿達木單抗和certolizumab，這些抗TNF-α單克隆抗體對于誘導(dǎo)和維持中度至重度CD處于緩解期是有效的[3]。然而，患者可能會對這些生物制劑產(chǎn)生抗體，造成耐藥性或過敏反應(yīng)。此外，這類藥物還必須通過靜脈或皮下注射給藥，也有可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。因此，沒有抗體形成風(fēng)險的口服藥物對治療非常重要。

沙利度胺作為一種口服免疫抑制劑，具有抗TNF-α的作用。近年來，沙利度胺用于治療與TNF-α相關(guān)的多種疾病取得了良好的療效。到目前為止，該藥療效顯著的疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、貝赫切特綜合征[4]、多發(fā)性骨髓瘤干細(xì)胞移植后維持治療[5]、慢性移植物抗宿主病[6]及人類免疫缺陷病毒消耗綜合征[7]。但用于治療IBD的報道較少，本文將沙利度胺治療7例IBD患者的療效進行單中心開放性研究并報道如下。

對象和方法

病例選擇

入選標(biāo)準(zhǔn)：2009年1月至2011年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院就診并經(jīng)臨床、結(jié)腸鏡、X線鋇餐及組織學(xué)檢查診斷為IBD的患者。合格受試者年齡18至70歲，診斷條件符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病(IBD)協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)[8]。IBD患者均于用藥前1周經(jīng)病情評估，證實病情活動。采用國際IBD研究組織指數(shù)(international organization for the study of IBD，IOIBD)+血細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)+C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)判斷。IOIBD評分在3～7分之間，ESR及CRP水平異常，內(nèi)鏡評分≥2分，具有生育潛力的婦女需要有效控制生育。

主要排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他嚴(yán)重疾病者；其他自身免疫性疾病患者；具有腸梗阻病史者；具有腸道狹窄癥狀者；具有直腸或結(jié)腸造瘺治療史者；暴發(fā)性疾病或需要緊急手術(shù)者；使用全腸外營養(yǎng)的患者；具有惡性腫瘤病史者；曾經(jīng)接受針對TNF治療的患者；妊娠或哺乳期女性。

所有入組治療的患者均符合人體觀察倫理要求，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會討論同意后并簽訂知情同意書。

檢測指標(biāo)

基線資料：病史采集、體格檢查、實驗室檢查(血及糞常規(guī)、肝腎功能、CRP、ESR)、妊娠測試(具有生育潛力的女性)、心電圖、結(jié)腸鏡、IOIBD評分。

治療后2、4、8周檢測：詳細(xì)記錄消化系統(tǒng)癥狀、體格檢查、實驗室檢測(血及糞常規(guī)、肝腎功能、CRP、ESR)、IOIBD評分。嚴(yán)密監(jiān)測任何不良事件。

治療后12、24、48周檢測：詳細(xì)記錄消化系統(tǒng)癥狀、體格檢查、實驗室檢測(血及糞常規(guī)、肝腎功能、CRP、ESR)、結(jié)腸鏡、IOIBD評分。嚴(yán)密監(jiān)測任何不良事件。

治療方法

所有受試患者停用所有免疫抑制劑，每晚口服沙利度胺(江蘇常州制藥廠生產(chǎn))200 mg，糖皮質(zhì)激素可繼續(xù)按照原劑量應(yīng)用或減量服用，療程為24周。

評估方法

病情評估：緩解期為IOIBD為0～1分，ESR及CRP水平正常；活動期為IOIBD超過2分，ESR及CRP水平異常。

臨床嚴(yán)重程度判定：UC患者腹瀉每日4次以下，便血輕或無，無發(fā)熱、脈搏加快或貧血，ESR水平正常者，判定為輕度；腹瀉每日6次以上，明顯黏液血便，體溫>37.5℃，脈搏>90次min，血紅蛋白<100 gL，ESR>30 mm1 h者，判定為重度；介于輕度和重度之間者為中度。CD患者無全身癥狀、腹部壓痛、包塊及梗阻者，判定為輕度；有明顯腹痛、腹瀉、全身癥狀及并發(fā)癥者，判定為重度；介于輕度和重度之間為中度[8]。

內(nèi)鏡評分：根據(jù)2000年成都會議制定的標(biāo)準(zhǔn)進行判定[10]。UC患者內(nèi)鏡分級標(biāo)準(zhǔn)采用國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)(Chinese grading system of ulcerative colitis，CGSUC)判斷，1分(輕度)：黏膜下血管透見消失，黏膜細(xì)顆粒狀改變；2分(中度)：黏膜表面發(fā)紅、有小黃色點；黏膜增粗、糜爛、小潰瘍；易出血，接觸性出血；黏膜表面附著膿性分泌物；伴有其他活動性炎癥；3分(重度)：廣泛范圍潰瘍，明顯的自然出血。CD患者內(nèi)鏡分級標(biāo)準(zhǔn)分采用國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)(Chinese grading system of Crohn’s disease，CGSCD)判斷，1分(輕度)：局部或多處紅斑，脆性增加，無上皮損傷；2分(中度)：阿弗他糜爛或表淺小潰瘍；3分(重度)：大潰瘍或多處潰瘍，有腸狹窄、瘺管、大出血并發(fā)癥。

療效評價：UC患者完全緩解為臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡檢查示黏膜大致正常；有效為臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡檢查示黏膜輕度炎性改變或假息肉形成；無效為經(jīng)治療后臨床癥狀、內(nèi)鏡及病理檢查結(jié)果均無改善。CD患者臨床緩解為臨床癥狀消失，X線或結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)趨于穩(wěn)定；有效為經(jīng)治療后臨床癥狀減輕，X線或結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)減輕；無效為經(jīng)治療后臨床癥狀、X線、內(nèi)鏡及病理檢查結(jié)果均無改善。

結(jié)　　果

基線資料

入選7例患者，其中4例為UC，3例為CD。男4例，女3例；年齡29～66歲，平均44.3歲；病程 0～96個月，平均30.7個月。病情評估：IOIBD評分3～7分，平均5.5分，ESR及CRP水平均高于正常，病情處于活動期。臨床嚴(yán)重程度評估：重度4例、中度3例。內(nèi)鏡評分為1～3分。7例中初治病例3例(2例UC，1例CD)，4例為對常規(guī)治療無效病例(2例UC，2例CD)。初治病例中，2例既往對磺胺類藥物過敏，1例存在可疑結(jié)核感染。2例受試期間同時服用糖皮質(zhì)激素(表1)。

療效評價

治療后4周，IOIBD評分4例(例1、例3、例4、例7)下降。治療后12周，IOIBD評分7例均下降，2例(例4、例5)處于緩解期。治療后24周，IOIBD評分7例均下降，4例(例3、例4、例5、例7)處于緩解期。

治療48周后，IOIBD評分3例(例2、例3、例6)回升，例2因沙利度胺所致周圍神經(jīng)病變停藥，再次使用原方案治療，例3及例6于治療后24周停藥；3例(例1、例4、例5)處于緩解期，其中2例(例1、例5)堅持服用沙利度胺，例1聯(lián)合潑尼松維持治療，潑尼松逐漸減量至5 mgd，例5僅服用沙利度胺，例4于治療后24周停藥；1例(例7)失訪(表2、圖1)。

表1　7例受試者基線資料Table 1　Baseline data in 7 subjects

IOIBD：國際炎癥性腸病研究組織指數(shù)；ESR：血細(xì)胞沉降率；CRP：C反應(yīng)蛋白；UC：潰瘍性結(jié)腸炎；CD：克羅恩??；SASP：柳氮磺吡啶

表2　7例受試者療效評價-國際炎癥性腸病研究組織指數(shù)評分Table 2　Evaluation of the curative effect of 7 subjects-IOIBD

圖17例受試者療效-治療時間曲線

Fig1Effect of treatment time curve of 7 subjects

IOIBD：國際炎癥性腸病研究組織指數(shù)

炎性指標(biāo)

治療后4周，所有患者ESR及CRP水平均開始下降。治療后12周，3例(例3、例4、例7)ESR及CRP水平恢復(fù)正常。治療后24周，5例(例1、例3、例4、例5、例7)ESR及CRP水平恢復(fù)正常。治療后48周，3例(例2、例3、例6)ESR或CRP水平出現(xiàn)異常；3例(例1、例4、例5)ESR及CRP水平處于正常；1例失訪(例7)(表3、圖2、3)。

內(nèi)鏡評估

治療后12周，結(jié)腸鏡檢查結(jié)果示4例(例3、例4、例5、例7)鏡下評分級別下調(diào)，其中1例(例4)達到緩解期結(jié)腸粘膜表現(xiàn)。治療后24周，結(jié)腸鏡檢查結(jié)果示所有患者鏡下評分級別下調(diào)，2例UC(例3、例4)和1例CD(例7)達到緩解期結(jié)腸黏膜表現(xiàn)。治療后48周，3例(例2、例3、例6)評級上調(diào)；3例(例1、例4、例5)保持原有評級；1例(例7)失訪(表4、圖4、5)。

圖27例受試者血細(xì)胞沉降率-治療時間曲線

Fig2ESR-treatment time curve of 7 subjects

ESR：血細(xì)胞沉降率

表3　7例受試者炎性指標(biāo)水平Table 3　Inflammatory markers of 7 subjects

ESR：血細(xì)胞沉降率，單位為mm1h；CRP：C反應(yīng)蛋白，單位為mgL

圖37例受試者C反應(yīng)蛋白-治療時間曲線

Fig3CRP-treatment time curve of 7 subjects

CRP：C反應(yīng)蛋白

表4　7例受試者結(jié)腸鏡評分Table 4　Colonoscopy score of 7 subjects

圖47例受試者內(nèi)鏡-治療時間曲線

Fig4Colonoscopy score-treatment time curve of 7 subjects

不良反應(yīng)

所有患者均出現(xiàn)至少1個不良反應(yīng)，嗜睡4例(例2、例3、例5、例6)，均發(fā)生在服藥后2周以內(nèi)，維持原劑量持續(xù)約2周后患者均逐漸耐受。便秘2例(例5、例7)，起始于服藥后8～12周。周圍神經(jīng)病變3例(例1、例2、例6)，以肢端感覺異常為主，起始于8～24周，給予口服維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)治療，癥狀在1～3周內(nèi)逐漸緩解。惡心、頭痛1例(例7)，服藥12周后間斷發(fā)生，可自行緩解，給予營養(yǎng)神經(jīng)、止吐等對癥治療，但無明顯療效。試驗期間進行實驗室檢查監(jiān)測，7例受試者均未出現(xiàn)骨髓抑制及肝腎功能損傷，均無重癥感染發(fā)生。所有患者均在試驗規(guī)定療程堅持服藥，且沒有因粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞計數(shù)減少而致研究藥物劑量調(diào)整的情況，1例患者于檢測期失訪。

討　　論

沙利度胺在20世紀(jì)50年代作為一種口服鎮(zhèn)靜劑和止吐劑用于臨床，但到了20世紀(jì)60年代由于發(fā)現(xiàn)其有致胎兒海豹樣畸形作用而被禁止使用[11]。1965年，Sheskin偶然用沙利度胺成功治療麻風(fēng)病患者的皮膚病損證明沙利度胺具有潛在的抗炎作用[12]。1991年，沙利度胺被發(fā)現(xiàn)可以通過加速細(xì)胞因子TNF-α的mRNA降解，抑制TNF-α的合成[13]。由于沙利度胺免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成的特性被識別，臨床上對其的研究逐漸增多[14]。目前，該藥已經(jīng)有效地用于治療由炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，如難治性皮膚狼瘡、骨髓移植所出現(xiàn)的移植物與宿主的排異反應(yīng)、血清陰性關(guān)節(jié)炎和皮膚表現(xiàn)的瘤型麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑。

TNF-α具有重要的生理功能，同時也對多種疾病起著關(guān)鍵的作用。TNF-α具有趨化循環(huán)炎性細(xì)胞至局部組織發(fā)生炎性反應(yīng)的作用，其可以誘發(fā)水腫，激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，并開始形成肉芽腫，與IBD發(fā)病相關(guān)[15]。隨著對TNF-α在IBD發(fā)病機制中所起作用的深入研究及抗TNF-α單克隆抗體用于治療CD患者取得很好的療效后，以TNF-α為靶向治療便成為IBD治療的新思路。直到1997年，Wettstem和Meagher[16]報道了1例皮質(zhì)類固醇治療無效的CD患者經(jīng)沙利度胺治療獲得改善后，該藥才受到重視，開始考慮沙利度胺對IBD可能有治療作用。沙利度胺治療CD的機制被認(rèn)為主要是通過增加巨噬細(xì)胞中TNF-α的mRNA降解來抑制TNF的生物合成；并且抑制Th1細(xì)胞因子人白介素-12及增加Th2細(xì)胞因子人白介素-4和人白介素-5的釋放[17]。

本研究4例UC和3例CD患者每日服用沙利度胺200 mg，連續(xù)24周，治療均有效，所有患者IOIBD評分均下降。臨床療效結(jié)果初步表明，沙利度胺對治療中、重度活動性IBD有效。本研究患者尤其在4例UC患者中，無論是初治或是難治性患者，其臨床療效均至少達到有效。沙利度胺治療IBD具有起效快的特點，服藥后前4周的IOIBD評分下降幅度最大，且服藥過程中未見IOIBD反彈。5例患者24周后停服沙利度胺，48周內(nèi)3例患者IOIBD回升，2例患者24周后仍堅持服用沙利度胺，病情均保持于緩解期、IOIBD穩(wěn)定。提示沙利度胺治療IBD有效后，需長期服藥，緩解期維持治療是否需要聯(lián)用激素依病情而定；若緩解期聯(lián)合激素治療，有利于激素減量，避免出現(xiàn)藥物依賴。所有患者炎性指標(biāo)ESR、CRP在治療4周后均開始下降，治療24周后5例患者降至正常，提示沙利度胺可通過抑制炎性作用發(fā)揮療效。治療后12周，1例患者達到完全緩解；治療后24周，所有患者鏡下評分級別均下調(diào)，且有3例患者達到完全緩解，其中包括治療前內(nèi)鏡評分為重度的例3；治療后48周，3例保持原有評級，其中2例為堅持服用沙利度胺者，提示沙利度胺可促進腸黏膜的修復(fù)，降低內(nèi)鏡評分，維持緩解。

7例患者中，4例對常規(guī)治療無效，為復(fù)治/難治患者，其中1例UC(例1)達到完全緩解，1例CD(例5)達臨床緩解，另2例(例2、例6)治療有效，但始終未達緩解標(biāo)準(zhǔn)，提示對于常規(guī)治療方案反應(yīng)差的難治性IBD患者，可選擇嘗試使用沙利度胺治療。初治病例3例，其中2例既往對磺胺類藥物過敏，1例存在可疑結(jié)核感染，故選擇沙利度胺治療。提示遇到嚴(yán)重的不良反應(yīng)及存在發(fā)生不良反應(yīng)潛在風(fēng)險的患者，或由于合并結(jié)核感染而不能接受類固醇或免疫抑制劑治療的患者，可選擇嘗試使用沙利度胺治療。

本組所有患者均經(jīng)歷至少1個不良反應(yīng)，嗜睡4例、周圍神經(jīng)病變3例、便秘2例、惡心、頭痛1例，所有患者均在服藥期堅持原劑量服藥，無骨髓抑制、肝腎功能損傷及重癥感染等惡性不良事件發(fā)生，提示應(yīng)用本試驗的給藥劑量時，沙利度胺有良好的安全性。如何規(guī)避上述不良反應(yīng)，需要經(jīng)過嚴(yán)格的隨機對照試驗測試，準(zhǔn)確量化其療效和毒性之間的平衡，促進其在日常臨床實踐中的使用。

綜上所述，沙利度胺對中、重度的IBD患者具有抑制炎性反應(yīng)、改善臨床癥狀、促進腸黏膜修復(fù)及降低結(jié)腸鏡下評分的作用，且相對安全。沙利度胺口服給藥方便且價格低廉，比抗TNF-α單克隆抗體更有臨床吸引力。本研究因病例數(shù)少、隨訪時間有限尚存在一定的局限性，有待更多病例經(jīng)驗的積累和驗證，并進一步量化沙利度胺的療效和毒性之間的平衡。對于難治性IBD患者可以試用該藥，同時應(yīng)監(jiān)測隨訪藥物不良反應(yīng)，尤其是神經(jīng)病變。

(本文圖5見插頁第Ⅰ頁)

[1]Rutgeerts P, Van Assche G, Vermeire S. Optimizing anti-TNF treatment in inflammatory bowel disease[J]. Gastroenterology, 2004, 126:1593-1610.

[2]Murch SH, Braegger CP, Walker-Smith JA, et al. Location of tumour necrosis factor alpha by immunohistochemistry in chronic inflammatory bowel disease[J]. Gut, 1993, 34:1705-1709.

[3]Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial[J]. Lancet, 2002, 359:1541-1549.

[4]Direskeneli H, Ergun T, Yavuz S, et al. Thalidomide has both anti-inflammatory and regulatory effects in Behcet’s disease[J]. Clin Rheumatol, 2008, 27:373-375.

[5]van de Donk NW, Kr?ger N, Hegenbart U, et al. Remarkable activity of novel agents bortezomib and thalidomide in patients not responding to donor lymphocyte infusions following nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation in multiple myeloma[J]. Blood, 2006, 107:3415-3416.

[6]Arora M, Wagner JE, Davies SM, et al. Randomized clinical trial of thalidomide, cyclosporine, and prednisone versus cyclosporine and prednisone as initial therapy for chronic graft-versus-host disease[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2001, 7:265-273.

[7]Kaplan G, Thomas S, Fierer DS, et al. Thalidomide for the treatment of AIDS-associated wasting[J]. AIDS Res Hum Retroviruses, 2000, 16:1345-1355.

[8]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病協(xié)作組. 對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見[J]. 中華消化雜志, 2007, 27:545-550.

[9]Bernstein CN, Loftus EV Jr, Ng SC, et al. Epidemiology and Natural History Task Force of the International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Disease (IOIBD). Hospitalisations and surgery in Crohn’s disease[J]. Gut, 2012, 61:622-629.

[10] 沈駿, 冉志華, 童錦祿, 等. 炎癥性腸病內(nèi)鏡分級和評分標(biāo)準(zhǔn)的一致性研究[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2008, 25:239-244.

[11] SPEIRS AL. Thalidomide and congenital abnormalities[J]. Lancet. 1962, 1:303-305.

[12] Calderon P, Anzilotti M, Phelps R. Thalidomide in dermatology. New indications for an old drug[J]. Int J Dermatol, 1997, 36:881-887.

[13] Sampaio EP, Sarno EN, Galilly R, et al. Thalidomide selectively inhibits tumor necrosis factor alpha production by stimulated human monocytes[J]. J Exp Med, 1991, 173:699-703.

[14] Dredge K, Marriott JB, Dalgleish AG. Immunological effects of thalidomide and its chemical and functional analogs[J]. Crit Rev Immunol, 2002, 22:425-437.

[15] Akazawa A, Sakaida I, Higaki S, et al. Increased expression of tumor necrosis factor-alpha messenger RNA in the intestinal mucosa of inflammatory bowel disease, particularly in patients with disease in the inactive phase[J]. J Gastroenterol. 2002, 37:345-353.

[16] Wettstein AR, Meagher AP. Thalidomide in Crohn’s disease[J]. Lancet, 1997, 350:1445-1446.

[17] 肖瑛, 許元富, 周園, 等. 靶向腫瘤壞死因子的炎癥性腸病治療研究進展[J]. 世界臨床藥物, 2004, 25:683-687.