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雙胎妊娠染色體非整倍體產(chǎn)前篩查及診斷

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1 雙胎妊娠流行病學(xué)、合子性質(zhì)及絨毛膜性

自從20世紀(jì)80年代以后，在加拿大和其他發(fā)展國家多胎妊娠的發(fā)生率大幅度的增加。在1995～2004年期間，多胎妊娠的出生率從2.2%穩(wěn)定增長到3.0%［1］。主要的2個(gè)原因是婦女生育年齡普遍提高、輔助生殖技術(shù)的普及與不規(guī)范的卵巢刺激。

合子性質(zhì)反映了胎兒的遺傳同一性，而絨毛膜性指的是胎盤的分布。在單合子雙胎中，單個(gè)受精卵在多次卵裂后分裂成2個(gè)獨(dú)立的個(gè)體，幾乎所有這樣的雙胎基因完全相同，因此性別是一樣的。在極少數(shù)情況下，由于基因突變或染色體不分離可引起單合子雙胎基因不一致，引起雙胎表型和染色體不一致［2］。當(dāng)2個(gè)獨(dú)立的卵母細(xì)胞同時(shí)受精時(shí)，形成雙合子雙胎，這種雙胎遺傳基因是截然不同的，而且染色體也常常不一致。單合子雙胎的發(fā)生率非常穩(wěn)定，約為4／1000。輔助生殖技術(shù)使單合子雙胎的發(fā)生率增加了2～12倍［3-5］，具體機(jī)制尚不清楚［6］。雙合子雙胎的發(fā)生率隨著孕婦年齡、種族及不孕治療（機(jī)制等同于母體血清卵泡雌激素水平的升高）的影響變化很大?？偟膩碚f，約66%的雙胎妊娠為雙合子雙胎，33%為單合子雙胎。

雙胎絨毛膜性質(zhì)的確定至關(guān)重要，在第一孕期評(píng)估準(zhǔn)確率最佳。孕早期超聲診斷雙胎絨毛膜性的準(zhǔn)確性達(dá)到96%～100%，孕中期則明顯降低，約為80%［7-9］。絨毛膜性決定雙胎的妊娠結(jié)局［10］，主要源于其胎盤血管吻合引起的并發(fā)癥，如雙胎輸血綜合征等。所有雙合子雙胎均為雙絨毛膜，而單合子雙胎根據(jù)胚芽分裂的時(shí)間不同可以是雙絨毛膜性（約占33%）或單絨毛膜性（約占66%）［11］。絨毛膜性可以通過超聲確定，但是合子性并不能完全通過絨毛膜性來推斷確定。同性別的雙絨毛膜雙胎，通過分子遺傳學(xué)技術(shù)（微衛(wèi)星或單核酸多態(tài)性等技術(shù)）可確定其合子性質(zhì)［12］。

2 雙胎產(chǎn)前篩查

2.1 基于母親年齡、合子和絨毛膜性估算雙胎染色體非整倍體風(fēng)險(xiǎn)值 總體而言，雙胎妊娠胎兒染色體非整倍體的發(fā)生率高于單胎妊娠，主要源于孕婦高齡。單絨毛膜雙胎發(fā)生結(jié)構(gòu)異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，包括胎兒心臟缺陷、神經(jīng)管和大腦缺陷、唇裂、胃腸和前腹壁缺陷等，但是發(fā)生非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)與單胎妊娠相似。由于唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)值的計(jì)算需要整合復(fù)雜的實(shí)際和倫理問題，使得雙胎或多胎妊娠風(fēng)險(xiǎn)值的調(diào)整變得非常復(fù)雜。合子性質(zhì)決定了2類雙胎有不同的產(chǎn)前篩查風(fēng)險(xiǎn)值計(jì)算方法，不論雙胎的染色體異常是否一致。單合子雙胎妊娠，兩胎兒應(yīng)同時(shí)為患兒或同為正常胎兒，特殊情況下亦可見單合子雙胎染色體核型不一致。但在雙合子雙胎中，每個(gè)胎兒都有獨(dú)立患染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者建議修正雙胎妊娠傳統(tǒng)推薦的行介入性產(chǎn)前診斷的孕婦年齡界限。Rodis等［13］提出公式來計(jì)算雙合子雙胎或單合子雙胎中單胎或雙胎可能患染色體非整倍體的幾率，從中計(jì)算獲得的圖表曾被用于判斷年齡相關(guān)的胎兒非整倍體風(fēng)險(xiǎn)。單合子雙胎比率固定為3.5／1000。該作者斷定一個(gè)31歲的雙胎妊娠（合子性不詳）的孕婦與一個(gè)35歲的單胎妊娠孕婦胎兒患非整倍體風(fēng)險(xiǎn)是一樣的。于是，他們總結(jié)得出所有≥31歲的雙胎妊娠孕婦均應(yīng)建議行介入性產(chǎn)前診斷?；谝韵?個(gè)理由，該近似值不宜再運(yùn)用：①雙胎介入性產(chǎn)前診斷手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)比單胎更高，而且單胎的介入性產(chǎn)前診斷也應(yīng)該權(quán)衡相關(guān)的胎兒丟失率；②該近似值在單絨毛膜雙胎中并不適用，因單絨毛膜雙胎染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)與單胎相似。單合子雙胎在雙胎中的發(fā)生率難以確定，特別是輔助生育技術(shù)獲得的雙胎；③加拿大指南已不建議將35歲作為單胎介入性產(chǎn)前診斷的年齡臨界值［14］；④雙胎妊娠中唐氏綜合征的實(shí)際發(fā)生率低于理論的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值［15］，即使是雙絨毛膜雙胎，也并非是單胎的2倍。遺憾的是，目前并無大樣本的研究對(duì)雙絨毛膜雙胎中唐氏綜合征發(fā)生率進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，大部分的研究?jī)H限于統(tǒng)計(jì)建模。

2.2 NT測(cè)量的價(jià)值 NT檢測(cè)范圍在雙胎與單胎中沒有明顯差異［16-18］，多胎妊娠中唐氏綜合征檢出率與單胎相似。NT可單獨(dú)計(jì)算每一個(gè)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，NT測(cè)量結(jié)合母親年齡已作為雙胎妊娠染色體非整倍體篩查的方案。絨毛膜性質(zhì)與合子性質(zhì)均可影響雙胎唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。單絨毛膜雙胎中，每一個(gè)胎兒均有相同的機(jī)會(huì)患唐氏綜合征，故總的風(fēng)險(xiǎn)與單胎相似。因此，可用目前發(fā)布的單胎NT參考值來計(jì)算單個(gè)風(fēng)險(xiǎn)從而評(píng)估妊娠的總風(fēng)險(xiǎn)。雙絨毛膜雙胎中每個(gè)胎兒被認(rèn)為是獨(dú)立的，各個(gè)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)可運(yùn)用單胎NT測(cè)量的中位數(shù)進(jìn)行計(jì)算的。頭臀長C R L用于計(jì)算胎齡。這種方法將增加雙絨毛膜單合子雙胎的假陽性。計(jì)算妊娠特定風(fēng)險(xiǎn)更為恰當(dāng)。

運(yùn)用早孕NT結(jié)合母親年齡，Sebire團(tuán)隊(duì)［20，21］計(jì)算了448例雙胎妊娠中各個(gè)胎兒的唐氏綜合征特定風(fēng)險(xiǎn)。在假陽性率為7.3%時(shí)，其檢出率為88%。重要的是，單絨毛膜雙胎NT增厚的發(fā)生率高于雙絨毛膜雙胎（8.4%vs 5.4%），原因在于單絨毛膜雙胎中NT增厚可能是雙胎輸血綜合征（TTTS）等疾病的早期表現(xiàn)。因此，在運(yùn)用NT計(jì)算單絨毛膜雙胎染色體非整倍體風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。在一個(gè)769例單絨毛膜雙胎的研究中，Vandecruys等［22］發(fā)現(xiàn)，最好的篩查效能是運(yùn)用雙胎的NT平均值而非最小值或最大值。運(yùn)用NT平均值對(duì)單絨毛膜雙胎進(jìn)行檢測(cè)，在假陽性率為4.2%時(shí)，其預(yù)測(cè)靈敏度為100%，這也是目前英國胎兒基金會(huì)推薦的方法［23］。在雙絨毛膜雙胎，各個(gè)胎兒的檢出率及假陽性率與單胎相似。NT結(jié)合母親年齡的篩查在雙胎妊娠中，NT結(jié)合母親年齡進(jìn)行篩查可達(dá)到2007年S O G C指南的標(biāo)準(zhǔn)，即在假陽性率為5.0%時(shí)，其檢出率達(dá)到75%。然而，目前并沒有大樣本的研究以支持這些結(jié)果。

2.3 NT結(jié)合血清學(xué)指標(biāo) 少有文獻(xiàn)研究早孕游離β-hC G及P A PP-A對(duì)雙胎的篩查價(jià)值［19，24-27］。在一項(xiàng)1914例雙胎的研究中，Spencer等［26］調(diào)查絨毛膜性質(zhì)在早孕血清學(xué)標(biāo)志物中的影響，發(fā)現(xiàn)雙胎妊娠需要對(duì)計(jì)算的中位數(shù)倍數(shù)進(jìn)行調(diào)整。一般來講，游離β-hC G校正的中位數(shù)，是觀察到的中位數(shù)除以2.023。對(duì)于P A PP-A，需分2種不同的情況：在雙絨毛膜雙胎，除以2.192，而單絨毛膜雙胎，除以1.788。Spencer和Nicolaides［27］報(bào)道運(yùn)用NT結(jié)合早孕血清學(xué)標(biāo)志物對(duì)206例雙胎妊娠進(jìn)行篩查，唐氏綜合征的檢出率為75%，假陽性率為9%，其中包括了4例雙胎一胎為唐氏綜合征。其檢出率與NT結(jié)合母親年齡的檢出率相似。W ald等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，在假陽性率均為5%時(shí)，單獨(dú)運(yùn)用NT及運(yùn)用NT結(jié)合早孕血清學(xué)標(biāo)志物在單絨毛膜雙胎中的檢出率分別為73%和84%；在雙絨毛膜雙胎分別68%和70%；在總的雙胎妊娠分別為69%和72%。與單胎妊娠相似，NT結(jié)合早孕血清學(xué)標(biāo)志物可提高雙胎妊娠特別是單絨毛膜雙胎的檢出率。然而，在給出確切的建議前，尚需大樣本的多胎妊娠早孕血清學(xué)聯(lián)合篩查的前瞻性研究。

雙胎妊娠早、中孕血清學(xué)檢查結(jié)合NT的整合篩查模式研究同樣重要。與中孕血清學(xué)篩查相似，早孕多胎妊娠血清學(xué)篩查備受爭(zhēng)議，因?yàn)殡p胎中異常胎的血清學(xué)水平將受正常胎的干擾。另一方面，輔助生殖對(duì)早孕血清學(xué)的影響，也需要進(jìn)一步的評(píng)估。

2.4 母體血清學(xué)篩查 母體血清學(xué)方法用于雙胎篩查仍面臨很多的困難和疑惑。首先，血清學(xué)標(biāo)志物水平并非確切地為單胎的2倍。由于陽性病例及對(duì)照病例較少，在不同的研究中，其參考值變化范圍較大［15，28-33］。雙胎唐氏綜合征血清標(biāo)志物的參考范圍無法準(zhǔn)確計(jì)算，從而提出“假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)”而非基于大樣本研究［32］。其次，血清標(biāo)志物的水平與整個(gè)妊娠相關(guān)，而超聲的指標(biāo)，如NT，是每個(gè)胎兒特異的。第三，合子性質(zhì)與絨毛膜性質(zhì)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的意義與它們?cè)贜T篩查中類似。

在一個(gè)273例雙胎中孕血清學(xué)篩查的前瞻性研究中，假陽性率為5%［34］。該研究中沒有出現(xiàn)唐氏綜合征的病例，故無法評(píng)估靈敏度。利用統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，作者推算在假陽性率為5%時(shí)，單合子雙胎和合子雙胎中唐氏兒的檢出率分別為73%和43%，總體檢出率為53%。在另一個(gè)多胎中孕期血清學(xué)篩查的研究中，Spencer等［35］評(píng)估了420例雙胎及19例三胎的游離β-hC G及A FP水平，標(biāo)志物的水平在雙胎中高達(dá)2倍，并檢出8對(duì)雙胎之一為唐氏綜合征。作者估計(jì)，運(yùn)用“假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)”，雙胎妊娠中唐氏綜合征的檢出率及假陽性率分別為51%及5%。M uller等［30］對(duì)3292例行中孕血清學(xué)唐氏綜合征篩查的雙胎進(jìn)行評(píng)估，共有4例病例雙胎均為唐氏綜合征胎兒，而其余7例病例為雙胎之一為唐氏綜合征。平均A FP水平在單絨毛膜雙胎與雙絨毛膜雙胎中相似，而游離β-hC G在單絨毛膜雙胎中較高。單獨(dú)使用母親年齡，唐氏綜合征的檢出率及篩查陽性率分別為27.3%及6.6%；使用母親年齡結(jié)合絨毛膜性質(zhì)，其檢出率及篩查陽性率分別為54.5%及24.6%；運(yùn)用測(cè)量的A FP值及游離β-hC G值除以2，其檢出率及篩查陽性率分別為54.5%及7.75%；運(yùn)用全球雙胎妊娠人群觀察到的中位數(shù)，其檢出率及篩查陽性率分別為54.5%及8.05%；運(yùn)用針對(duì)單絨毛膜雙胎和雙絨毛膜雙胎的中位數(shù)，其檢出率及篩查陽性率成分別為54.5%及7.75%。該作者得出中孕血清學(xué)篩查雙胎唐氏綜合征優(yōu)于單獨(dú)根據(jù)母親年齡進(jìn)行篩查。最近，在一項(xiàng)迄今規(guī)模最大的雙胎中孕血清學(xué)篩查（二聯(lián)篩查）研究中，法國的團(tuán)隊(duì)研究了11 040例雙胎，其中包括27例唐氏綜合征［29］。對(duì)照組包括了64 815例單胎，其中86例為唐氏綜合征。使用1／250為診斷臨界值，雙胎唐氏綜合征的總體檢出率為63%（17／27，95%CI 44.8%～81.2%），該研究中30.3%的孕婦年齡大于35歲。在單胎中，唐氏綜合征地檢出率為74.4%（64／84，95%CI 65.2%～83.6%）；雙胎均為唐氏綜合征時(shí)，檢出率為71%；一胎為唐氏綜合征時(shí)，檢出率為60%（較單胎降低約15個(gè)百分點(diǎn)）；雙胎篩查的假陽性率較高，為10.8%。

在另一項(xiàng)研究中，M ay m on等［36］比較了60例雙胎及120例單胎早孕NT測(cè)量與中孕血清學(xué)三聯(lián)篩查（A FP，β-hC G，及uE3）的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)NT測(cè)量的篩查假陽性率明顯低于中孕血清學(xué)三聯(lián)篩查（雙胎5%vs 15%；單胎2.5%vs.6%）。雙胎中孕血清學(xué)篩查假陽性率較高，導(dǎo)致了18.3%的羊膜腔穿刺率，而單胎僅為7.5%。因此，多胎妊娠中，建議使用早孕NT測(cè)量聯(lián)合母親年齡進(jìn)行篩查。僅當(dāng)NT測(cè)量無法實(shí)施或由于雙胎妊娠診斷過晚（大于14周）而錯(cuò)過了NT測(cè)量的時(shí)機(jī)，可以考慮中孕血清學(xué)篩查。

2.5 整合篩查 對(duì)于單胎，結(jié)合早孕及中孕篩查的優(yōu)點(diǎn)可施行整合篩查［37］。這種NT測(cè)量結(jié)合早孕、中孕血清學(xué)篩查方法得到了大規(guī)模前瞻性研究的確認(rèn)，整合篩查檢出率高且假陽性率低［38］。目前尚未有雙胎整合篩查的前瞻性研究。W ald和Rish［32］基于大量假設(shè)的計(jì)算，已發(fā)表雙胎整合篩查的評(píng)估：在5%假陽性率時(shí)，單絨毛膜雙胎中唐氏綜合征患兒檢出率為93%，雙絨毛膜雙胎中檢出率為78%，雙胎總檢出率為80%。

2.6 雙胎中孕超聲非整倍體篩查 盡管妊娠中期遺傳學(xué)超聲用以篩查單胎唐氏綜合征已得到充分的研究，但很少證據(jù)評(píng)估該方法篩查雙胎的準(zhǔn)確性［39］。一般來說，雙胎的研究數(shù)據(jù)亦是結(jié)合單胎的。用外推法評(píng)估針對(duì)雙胎的篩查效能是無法實(shí)行的。在一項(xiàng)研究中，軟指標(biāo)不一致用于篩查雙胎之一唐氏綜合征。NT能準(zhǔn)確篩查9例唐氏綜合征中的5例，其他的軟指標(biāo)篩查效果較差［40］。目前，該研究尚不足以推薦或反對(duì)超聲軟指標(biāo)用以篩查雙胎非整倍體。評(píng)估超聲軟指標(biāo)在雙胎篩查中的作用，需要進(jìn)一步的前瞻性研究［6］。

3 雙胎介入性產(chǎn)前診斷

進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷的多胎妊娠孕婦需要非指向性咨詢。他們可能是不孕行輔助生殖技術(shù)或自然受孕，夫妻的態(tài)度與抉擇也會(huì)相差甚遠(yuǎn)［43］。這個(gè)討論的內(nèi)容需要包括可供選擇的方案、各個(gè)方案的優(yōu)點(diǎn)與風(fēng)險(xiǎn)。咨詢時(shí)需要告知雙胎自然流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)是6%～7%［44］。所有的雙胎，特別是雙絨毛膜雙胎，應(yīng)充分告知核型不一致可能及可選擇的方案［］。

3.1 多胎妊娠介入性產(chǎn)前診斷的共同點(diǎn) 多胎妊娠行介入性產(chǎn)前診斷前需進(jìn)行全面的超聲評(píng)估，應(yīng)盡可能確定絨毛膜性質(zhì)，每一個(gè)胎兒的外觀和位置應(yīng)該正確地確定及標(biāo)示。應(yīng)使用文檔和（或）圖像準(zhǔn)確地評(píng)估與記錄羊膜腔、胎兒、胎盤、臍帶插入的位置和胎兒性別［45］以便確認(rèn)樣本屬于哪一個(gè)胎兒。分子遺傳學(xué)進(jìn)行合子鑒定在復(fù)雜的多胎妊娠和超聲無法確定絨毛膜性質(zhì)時(shí)是有幫助的。

3.2 羊膜腔穿刺 盡管尚未有針對(duì)雙胎早期行羊膜腔穿刺的大樣本研究，一般來講，由于單胎早期穿刺有較高的風(fēng)險(xiǎn)，羊膜腔穿刺多在15周或15周之后進(jìn)行［48］。

3.2.1 羊膜腔穿刺的方法 羊膜腔穿刺有3種方法，但未有隨機(jī)研究進(jìn)行比較。①雙穿刺法：最常見的方法是在超聲定位下，用2個(gè)穿刺針分別在隔膜兩側(cè)兩個(gè)穿刺位點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)穿刺。在加拿大一個(gè)中心260例雙胎的研究中，未使用染料滴入第一個(gè)羊膜腔時(shí)，2次穿刺為同一羊膜腔的風(fēng)險(xiǎn)為1.8%［49］。胎兒性別與核型的相關(guān)性有利于識(shí)別取樣誤差（例如，核型結(jié)果提示相同性別，而超聲顯示不同性別）。染料用于判斷羊水樣本是否來自同一羊膜腔。利于這種技術(shù)，在第一個(gè)羊膜腔穿刺后，將染料注入穿刺的羊膜腔，當(dāng)?shù)诙未┐虝r(shí)，如果染料存在，應(yīng)警惕羊水來自第一個(gè)羊膜腔，可以移動(dòng)穿刺位點(diǎn)，直到抽未染色的羊水。最早使用的染料是亞甲藍(lán)，但可能引起腸閉鎖及胎兒死亡限制了其運(yùn)用［50-54］。后來使用了靛藍(lán)，并未有報(bào)道其先天異常超過預(yù)期的背景風(fēng)險(xiǎn)［55，56］。但至少有4例宮內(nèi)暴露于該染料的胎兒出現(xiàn)空腸閉鎖［53，56，57］。盡管并不確定該發(fā)病率是否高于一般人群，許多的操作者僅于超聲可視性差或胎數(shù)較多時(shí)使用染料［46，58，59］。②單穿刺法：此法在超聲介導(dǎo)下，穿刺針插入靠近隔膜的位置［60-64］。從第一個(gè)羊膜腔取樣，在超聲介導(dǎo)下，穿刺針移動(dòng)通過羊膜進(jìn)入第二個(gè)羊膜腔。棄去開始的1～2 ml羊水，以減少第一個(gè)羊膜腔的污染，再進(jìn)行第二個(gè)羊膜腔取樣。該技術(shù)挑戰(zhàn)是進(jìn)入第二個(gè)羊膜腔困難和受到第一個(gè)羊膜腔的污染［58］，以及有可能制造醫(yī)源性單羊膜［65］。盡管在2項(xiàng)77例的研究中，并未遇到這些問題，該技術(shù)并未得到廣泛的認(rèn)可［58］。③同步的可視化法：此法是超聲同步可視下用一個(gè)穿刺針插入隔膜兩側(cè)的羊膜囊［66］。盡管具有記錄隔膜2次同步取樣的優(yōu)點(diǎn)，由于在臨床上難以達(dá)到同步，并缺少清晰記錄，該技術(shù)使用較少［58］。

3.2.2 單絨毛膜雙胎取樣數(shù) 單絨毛膜雙胎應(yīng)行一胎或兩胎取樣存在爭(zhēng)議。針對(duì)不少案例報(bào)道，單絨毛膜雙胎核型不一致及妊娠晚期難以判斷單絨毛膜雙胎，許多學(xué)者建議2個(gè)羊膜腔取樣，特別是雙胎不同畸形、NT不一致、生長不一致或14周前未確定絨毛膜性質(zhì)時(shí)更應(yīng)雙羊膜囊取樣。

3.2.3 妊娠或胎兒丟失率 羊膜腔穿刺術(shù)后的妊娠或胎兒丟失率應(yīng)與雙胎背景丟失率比較。理想情況下，應(yīng)考慮絨毛膜性質(zhì)，因單絨毛膜雙胎胎兒丟失率高［11］。近期大部分的研究報(bào)道相關(guān)的丟失率從0.3%～2.2%［70-73］。加拿大2006年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，24周前妊娠丟失率為1／64，即1.6%［71］。當(dāng)一個(gè)雙胎妊娠是多胎妊娠減胎后，羊膜腔穿刺與多胎妊娠減胎相比，并未有更高的妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)（總的丟失率為8.1%vs 12.5%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）［74，75］。

3.2.4 穿刺時(shí)機(jī) 單胎研究提示羊膜腔穿刺不應(yīng)在15周之前進(jìn)行，因其可增加先天異常及胎兒丟失的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)可能存在雙胎核型不一致，若正常胎圍產(chǎn)期死亡率及發(fā)病率較低，可選擇較晚行羊膜腔穿刺。盡管該選擇對(duì)正常胎兒的好處是顯而易見的，也應(yīng)考慮早產(chǎn)、結(jié)果未報(bào)前或選擇性減胎前分娩及延遲穿刺帶來的心理問題的風(fēng)險(xiǎn)。W eisz和Rodeck［58］認(rèn)為，延遲的羊膜腔穿刺僅在以下情況下使用：22～28周診斷的染色體非整倍體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高的胎兒異常、早期穿刺易導(dǎo)致流產(chǎn)和嚴(yán)重早產(chǎn)的病例。此種情況建議向母胎醫(yī)學(xué)專家咨詢。

3.3 絨毛活檢

3.3.1 取樣方法 與單胎相比，多胎妊娠絨毛活檢復(fù)雜性大大提高，包括準(zhǔn)確的子宮和胎盤定位（位置及種植點(diǎn)）、各個(gè)胎兒的關(guān)系，而且必須從每個(gè)胎盤份額準(zhǔn)確取樣［58］。注意膀胱的充盈可明顯改變子宮位置，引起胎盤及胎兒位置的改變［76］。一些學(xué)者也建議，在絨毛活檢的間隔，進(jìn)行每周一次的超聲檢查以追蹤胎兒的位置。

多胎妊娠絨毛活檢可通過經(jīng)腹及經(jīng)宮頸途徑單獨(dú)或聯(lián)合實(shí)行［76-82］。分開取樣時(shí)，需要更換穿刺針。Casals等［77］報(bào)道了36例經(jīng)宮頸行兩胎盤取樣，盡管隨著經(jīng)驗(yàn)的增加，操作技術(shù)也得到提高，仍有15例因各種原因結(jié)果無法確認(rèn)而需重復(fù)進(jìn)行羊膜腔穿刺［77］。在單絨毛膜雙胎，無特殊情況下，盡管存在核型不一致的少許風(fēng)險(xiǎn)，仍建議一次取樣。

3.3.2 妊娠或胎兒丟失率 雙胎絨毛活檢后妊娠丟失率較難估計(jì)，報(bào)道為2.02%～2.2%，相當(dāng)于5次羊膜腔穿刺［58］。接受絨毛活檢的人群其妊娠總丟失率與對(duì)照組相似［58］。在回顧4組接受絨毛活檢的614例雙胎中，22周前總?cè)焉飦G失率為3.1%，總體丟失率（分娩前）為4.8%［78-82］。

3.3.3 絨毛活檢的誤差 核型結(jié)果性別相同而雙胎出生性別不同，可以認(rèn)為是絨毛活檢存在取樣誤差的原因。之前報(bào)道雙胎絨毛活檢該誤差率接近6%，最新的報(bào)道為2%～4%［45，59，80，81，83］。熒光原位雜交（FISH）技術(shù)發(fā)生胎兒診斷誤差更常見（接近11.5%）［83］。為了減少取樣誤差，Jenkins和W apner［45］建議采用經(jīng)腹結(jié)合經(jīng)宮頸取樣的方法，于胎盤插入處取樣，避免穿破隔膜。經(jīng)過這些改進(jìn)，取樣污染的風(fēng)險(xiǎn)約為3%～4%［58］。

3.4 選擇絨毛活檢還是羊膜腔穿刺 較多學(xué)者認(rèn)為選擇性減胎越早，妊娠丟失相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)越低。因此，早期診斷及早期終止妊娠是絨毛活檢的優(yōu)勢(shì)。然而，對(duì)超過13～14周的妊娠，最新的研究并不支持這個(gè)觀點(diǎn)。

絨毛活檢技術(shù)難度大，取樣誤差較高，優(yōu)勢(shì)不如羊膜腔穿刺。在一項(xiàng)比較286例羊膜腔穿刺及159例絨毛活檢的雙胎研究中，van den Berg等［86］報(bào)道采用2次穿刺方法，羊膜腔穿刺成功率為99.3%，絨毛活檢成功率為99.7%，7例絨毛活檢結(jié)果不明確（5例由于胎盤嵌合）而在羊膜腔穿刺中未出現(xiàn)此情況。羊膜腔穿刺成功地確認(rèn)了7例絨毛活檢不明確的結(jié)果。

僅有兩項(xiàng)研究比較了絨毛活檢與羊膜腔穿刺妊娠丟失率［59，79］。報(bào)道的總丟失率是相似的，絨毛活檢相關(guān)丟失率為3.2%～4.5%；羊膜腔穿刺相關(guān)丟失率為2.9%～4.2%，兩項(xiàng)研究均報(bào)道0.3%的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于這些研究并非隨機(jī)而是同時(shí)期的群體，且存在患者與操作者選擇偏倚，不宜進(jìn)行概括及等值假設(shè)。若由技術(shù)熟練，經(jīng)驗(yàn)豐富的操作者實(shí)行，似乎沒有哪種方法具有明顯優(yōu)勢(shì)［58，78］。

4 雙胎核型不一致的處理

4.1 初步咨詢 與單胎妊娠相似，雙胎妊娠患者在面臨伴胎兒異常的診斷時(shí)，應(yīng)接受非指向性、無偏倚的信息和咨詢。醫(yī)生應(yīng)尊重他們的價(jià)值觀，認(rèn)可對(duì)不同生活質(zhì)量的看法，并準(zhǔn)確告知胎兒異常的短期及遠(yuǎn)期預(yù)后，解答患者的疑問。

4.2 選擇性減胎 雙胎核型不一致通常發(fā)生在雙合子雙胎，即雙絨毛膜雙胎，本指南重點(diǎn)關(guān)注該情況下雙絨毛膜雙胎減胎的問題，并未論及單絨毛膜雙胎的減胎。減胎應(yīng)在病人已被充分告知關(guān)于胎兒畸形預(yù)后、減胎程序和非指向性咨詢之后實(shí)行。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專家及母胎醫(yī)學(xué)專家應(yīng)對(duì)此提供幫助。

4.3 技術(shù)方面 必須確定哪一個(gè)是染色體異常胎兒。這個(gè)過程從介入性操作開始，確定核型不一致時(shí)再次評(píng)估。診斷后盡快詳細(xì)回顧介入性操作時(shí)的描述及超聲評(píng)估，診斷不明確時(shí)應(yīng)再次行介入性檢測(cè)及快速核型診斷［76］。

雙絨毛膜雙胎的選擇性減胎多數(shù)使用經(jīng)腹的方法，以20 G或22 G的穿刺針插入胎兒心臟，注射氯化鉀或利多卡因，直至心跳停止，建議至少觀察5分鐘，有些學(xué)者也建議在操作后24～48小時(shí)再次檢查確認(rèn)［76］。被減胎兒留于子宮內(nèi)，隨著妊娠的繼續(xù)，一般在分娩時(shí)候隨活胎娩出。被減胎可在活胎娩出前幾天或幾周娩出。在這些情況下，被減胎在宮內(nèi)的位置低于活胎。Lynch等［87］報(bào)道存活胎早產(chǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度為4.1%（%CI 1.4～12.3）。Berkowitz等［88］統(tǒng)計(jì)了早期100例雙絨毛膜雙胎選擇性減胎中3例患者血液凝固參數(shù)的改變，結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.4 妊娠結(jié)局 Evans等［89］分析了402例選擇性減胎的經(jīng)驗(yàn)，其總丟失率為8.2%，三胎或三胎以上的妊娠其丟失率最高。雙胎選擇性減胎的總丟失率為7.9%。然而，一項(xiàng)單中心的200例選擇性減胎的研究，報(bào)道雙絨毛膜雙胎減胎后丟失率為2.4%，三胎或四胎為11.1%［90］。未發(fā)生胎兒丟失的孕婦，其平均分娩孕周為36～37周，6%的分娩發(fā)生在25～28周［89，90］。這些數(shù)據(jù)與雙絨毛膜雙胎預(yù)后相似，提示選擇性減胎對(duì)早產(chǎn)率影響較小。

4.5 減胎時(shí)機(jī) Evans等［89］報(bào)道隨著孕周的增加，胎兒丟失率增加（9～12周時(shí)為5.4%，13～18周時(shí)為8.7%，19～24周為6.8%），但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Eddleman等［90］報(bào)道了相反的趨勢(shì)，20周之前胎兒丟失率為5.9%，20周之后為1.3%，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.09）。

5 循證及建議

本文章證據(jù)的價(jià)值采用加拿大預(yù)防衛(wèi)生保健報(bào)告中描述的標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估（表1）。

表1 循證及分級(jí)建議

5.1 簡(jiǎn)要概述

5.1.1 胎兒頸項(xiàng)透明層（nuchal translucency，NT）結(jié)合母親年齡是可接受的雙胎妊娠早孕期染色體非整倍體篩查方法。（II-2）

5.1.2 雙胎妊娠可考慮早孕血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合NT的聯(lián)合篩查方法。該方法較NT結(jié)合母親年齡篩查方法可降低假陽性率。（II-3）

5.1.3 早孕血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合NT及中孕血清學(xué)指標(biāo)的整合篩查方法也雙胎篩查的一種選擇。但雙胎的早、中孕整合篩查方法還沒有前瞻性研究證實(shí)，仍需要進(jìn)一步的探討。（III）

5.1.4 若雙胎妊娠需要介入性產(chǎn)前診斷，應(yīng)提供非指向性的咨詢。（III）

5.1.5 在非單絨毛膜多胎妊娠行絨毛活檢術(shù)時(shí)，經(jīng)腹和經(jīng)陰途徑聯(lián)合取樣或僅經(jīng)腹取樣可降低取樣錯(cuò)誤的似然比。（II-2）

5.2 建議

5.2.1 經(jīng)知情同意后，應(yīng)該對(duì)所有加拿大孕婦（不論年齡）提供一種產(chǎn)前篩查主要胎兒染色體非整倍體的方法。除此之外，還應(yīng)提供中孕超聲檢查，以評(píng)估胎兒有無結(jié)構(gòu)畸形并對(duì)多胎妊娠作出評(píng)估。（I-A）

5.2.2 咨詢必須是非指向性的，對(duì)于提供的部分或者所有的檢查或在就診過程中提供的任何意見，孕婦均有選擇接受或拒絕的權(quán)利，應(yīng)該尊重孕婦的選擇。（III-A）

5.2.3 如果可實(shí)施雙胎染色體非整倍體的產(chǎn)前篩查方法，單純高齡不應(yīng)作為雙胎妊娠介入性產(chǎn)前診斷的指征（II-2 A）。

5.2.4 如果無法實(shí)現(xiàn)的話，孕婦年齡35歲及以上應(yīng)建議行介入性產(chǎn)前診斷。（II-2B）

5.2.5 絨毛膜性對(duì)產(chǎn)前篩查結(jié)果有重大的影響，所有的雙胎均應(yīng)在孕早期行超聲檢查確定絨毛膜性。（II-2 A）

5.2.6 采用NT結(jié)合母親年齡篩查時(shí)，單絨毛膜雙胎應(yīng)計(jì)算出其妊娠特異的風(fēng)險(xiǎn)值，雙絨毛膜雙胎應(yīng)計(jì)算每個(gè)胎兒特異的風(fēng)險(xiǎn)值。（II-3C）

5.2.7 羊膜腔穿刺時(shí)，單絨毛膜雙胎應(yīng)行雙羊膜囊穿刺，分別抽取雙胎羊水樣本，除非孕14周前已明確單絨毛膜性且雙胎結(jié)構(gòu)和生長發(fā)育一致。（II-2B）

5.2.8 介入性檢查前或者發(fā)現(xiàn)雙胎結(jié)構(gòu)發(fā)育不一致的情況下，合理咨詢后可探討選擇性減胎并提供給可能需要的患者。（II-2B）

5.2.9 雙絨毛雙胎選擇性減胎后無需監(jiān)測(cè)彌散性血管內(nèi)溶血（disseminated intravascular coagulopathy，DIC）指標(biāo)。（II-2B）

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石曉梅 摘譯周祎校

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中國產(chǎn)前診斷雜志（電子版）編輯部

該臨床實(shí)踐指南由加拿大婦產(chǎn)科遺傳委員會(huì)和加拿大大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳產(chǎn)前診斷委員會(huì)擬定，并由加拿大婦產(chǎn)科執(zhí)行委員會(huì)及加拿大大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳董事會(huì)批準(zhǔn)。主要作者為Fran?ois A udibert、Alain Gagnon、SO G C遺傳委員會(huì)成員和C C mg產(chǎn)前診斷委員會(huì)成員。