劉笑春，張雅軍，馬超楠，張祎捷，任 爭(zhēng)

（1.河南大學(xué)淮河醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 2.河南大學(xué)淮河醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 開(kāi)封 475004）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，近年來(lái)其發(fā)病率日益升高。據(jù)世界銀行／世界衛(wèi)生組織公布至2020年COPD 將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位，全球死亡原因的第3位［1］。研究發(fā)現(xiàn)COPD 除引起嚴(yán)重的肺部損傷外，還可導(dǎo)致活動(dòng)能力下降、致殘、心血管疾病、骨質(zhì)疏松、肺癌、焦慮和抑郁等長(zhǎng)期嚴(yán)重不良后果。目前，COPD的治療仍以藥物治療為主要手段。2012年9月以來(lái)，我們采用沙美特羅－丙酸氟替卡松治療穩(wěn)定期COPD 患者，觀察對(duì)穩(wěn)定期COPD 患者肺功能、6min步行距離及炎癥因子的影響，取得了滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 治療與方法

1.1 一般資料

選擇2012年9 月至2012年12 月在我 院呼吸科門(mén)診或住院的穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)：吸入支氣管舒張藥后，F(xiàn)EV1＜80%，F(xiàn)EV1／FVC＜70%。②穩(wěn)定期：3月之內(nèi)無(wú)急性加重，呼吸困難、咳嗽和咯痰等癥狀。③年齡＞40歲且＜75歲。④患者氣流受限分級(jí)均為中度。⑤患者知情 同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①可能影響炎癥水平的因素，包括口服糖皮質(zhì)激素，急性感染，腎功能不全，肝硬化及其它晚期肝病，心肌梗塞，自身免疫性疾病，惡性腫瘤，代謝疾病如糖尿病、甲亢、近期手術(shù)。②治療藥物過(guò)敏或禁忌癥者。③合并精神障礙者。④孕婦或哺乳期婦女。90例患者中男性62例，女性28例，年齡40～75歲，平均（72.71±9.82）歲；病程8～30a，平均（18.31±10.36）a。90例患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組、空白組。3組患者經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，年齡、性別及生命體征P 值均大于0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

1.2 治療方法

3組患者均給予止咳、抗感染、吸氧等對(duì)癥支持治療；實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療 基礎(chǔ)上給予沙美 特羅－丙酸氟替卡松 干粉劑 吸入（商品名舒利迭，由葛蘭素史克公司生產(chǎn)），2次／d；對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予沙美特羅氣霧劑吸入，2次／d。3組患者療 程均為8周。

1.3 主要觀察指標(biāo)

①FEV1 測(cè)定：采用日本美能公司生產(chǎn)的AS－505型肺功能儀側(cè)定患者的FEV1數(shù)值，由同一熟練技師操作。②6min步行試驗(yàn)距離的測(cè)定6min內(nèi)在醫(yī)務(wù)人員監(jiān)測(cè)下，讓患者在不引起氣短的前提下測(cè)量行走的距離。間隔30min后再重復(fù)1次，取2次行走距離的平均值。③核蛋白轉(zhuǎn)錄因子NF－κB 水平：提取核蛋白，應(yīng)用固相雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定。④血清腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細(xì)胞介素－8、6、1（IL－8、IL－6、IL－1）水平：固相雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）。試劑盒購(gòu)自美國(guó)Genzyme公司，華美分裝。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后NF－κB含量的變化

表1 3組患者治療前后NF－κB含量比較（pg／ml）

2.2 3 組患者治療前后TNF－α、IL－8、IL－6、IL－1 濃度的變化

表2 3組患者治療前后TNF－α、IL－8、IL－6、IL－1濃度比較（pg／ml）

2.3 3組患者治療前后肺功能的變化

表3 3組患者治療前后肺功能比較

2.4 3組患者治療前后前后6min步行距離的變化

表4 3組患者治療前后6min步行距離比較（m）

研究結(jié)果示，實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組患者NF－κB、TNFα、IL－8、IL－6、IL－1與空白組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組患者FEV1，F(xiàn)EV1／預(yù)計(jì)值與空白組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組FEV1，F(xiàn)EV1／預(yù)計(jì)值明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組 患者6min步行距離與空白組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

3 討論

COPD 是一種具有氣流受限為特征的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，是嚴(yán)重危害人民身體健康的重要呼吸系統(tǒng)疾?。?］。但它的確切的發(fā)病機(jī)制尚未明了。目前認(rèn)為COPD 除引起肺部損傷外，還可引起全身炎癥反應(yīng)［3－5］，引起中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞中細(xì)胞色素氧化酶活性增高、單個(gè)核細(xì)IL－6、IL－8、TNF－α、CRP等增高［6］。

氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變。中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞是其炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞。這些細(xì)胞釋放多種炎癥因子，如IL－6、IL－8、TNF－α等，這些炎癥因子可引起中性粒細(xì)胞積聚和脫顆粒、蛋白水解酶等多種酶釋放，從而導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)的破壞。炎癥因子和炎癥細(xì)胞互相激活，導(dǎo)致炎性損傷呈瀑布式放大效應(yīng)。轉(zhuǎn)錄因子NFκB［7］是 從小鼠B細(xì)胞核提取物中發(fā)現(xiàn)的一種能與免疫球蛋白k輕鏈基因的增強(qiáng)子κB 序列特異結(jié)合的蛋白因子，是一類(lèi)控制多種基因轉(zhuǎn)錄的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。研究表明慢阻肺氣道肺部及全身炎癥過(guò)程中，NF－κB的激活起了重要作用，而炎性因子又是NFκB較強(qiáng)的激活劑，從而促使炎癥慢性化持續(xù)存在。

糖皮質(zhì)激素是通過(guò)經(jīng)典和非經(jīng)典途徑起到減少炎癥細(xì)胞的數(shù)目，干擾和阻斷炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制炎性介質(zhì)的合成，降低氣道局部血流等抗炎作用。長(zhǎng)效的β2受體激動(dòng)劑除了支氣管舒張作用外，還可抑制氣道平滑肌細(xì)胞增殖，減少中性粒細(xì)胞聚集和激活、抑制炎癥介質(zhì)的釋放、刺激黏液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)，并對(duì)氣道上皮細(xì)胞具有保護(hù)作用［8］。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合霧化吸入激素（ICS）和長(zhǎng)效的β受體激動(dòng)劑（LABA）后，兩者既可以分別作用于氣道炎癥和支氣管平滑肌痙攣的不同環(huán)節(jié)，還具有相互協(xié)同的作用。ICS可促進(jìn)β2受體的基因轉(zhuǎn)錄，上調(diào)細(xì)胞表面β2受體的數(shù)量，從而增加支氣管平滑肌對(duì)β2受體激動(dòng)劑的敏感性。LABA 能夠加速激素與受體向細(xì)胞核的移位，促進(jìn)激素敏感基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)其抗炎活性。ICS和LABA聯(lián)合應(yīng)用后起到了1＋1＞2的效果。ICS和LABA聯(lián)合吸入通過(guò)抗擊肺部炎癥，而起到延緩肺功能下降，改善生活質(zhì)量的作用。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組（在常規(guī)治療 基礎(chǔ)上吸入沙美 特羅－氟替卡松 干粉劑）可使慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的患者NF－κB表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而受NF－κB的調(diào)控，包括：TNF－α、IL－1、IL－6、IL－8等炎癥因子表達(dá)下調(diào)，患者慢性炎癥改善。同時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者肺功能、活動(dòng)耐力等全身效應(yīng)明顯改善，說(shuō)明控制炎癥反應(yīng)在治療慢性阻塞性肺疾病中有著極其重要的作用。

因此，慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的患者應(yīng)用沙美特羅－氟替卡松可使患者全身效應(yīng)明顯改善，提高患者生活質(zhì)量。其機(jī)制可能與抑制NF－κB 、TNF－α、IL－1、IL－6、IL－8的表達(dá)有關(guān)。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸疾病分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（1）：8－8.

［2］李現(xiàn)東，吳雪燕，賈宗嶺.長(zhǎng)期應(yīng)用可必特治療慢性阻塞性肺疾病的臨床觀察［J］.河南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2006，25（3）：49－50.

［3］Joppa P，Petrasova D，Stancak B，et al.Systemic inflammation in patients with COPD and pulmonary hypertension［J］.Chest，2006，130（2）：326－333.

［4］Fabbri LM，Rabe KF.From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome［J］.Lancet，2007，370（9589）：797－799.

［5］Sin DD，Man SF.Systemic inflammation and mortality in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Can J Physiol Pharmacol，2007，85（1）：141－147.

［6］陳延偉，楊炯，黃毅.慢性阻塞性肺病外周血單個(gè)核細(xì)胞中的組蛋白去乙?；富钚耘c全身炎癥的關(guān)系［J］.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2009，30（4）：502－505.

［7］Sen R，Baltimore D.Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences［J］.Cell 1986；46（5）：705－716.

［8］Tashkin DP，Cooper CB.The role of long acting bronchodilators in the management of stable COPD［J］.Chest，2004，125（1）：249－259.