張曉曉,黃龍江,滕大為

(青島科技大學(xué)化工學(xué)院,山東青島266042)

光活環(huán)二肽環(huán)(L-脯-L-丙)和環(huán)(L-脯-L-纈)的合成

張曉曉,黃龍江,滕大為

(青島科技大學(xué)化工學(xué)院,山東青島266042)

以L-脯氨酸、L-丙氨酸和L-纈氨酸為原料,先用芐氧羰基保護(hù)L-脯氨酸的N端,再與C端保護(hù)的L-丙氨酸甲酯/L-纈氨酸甲酯縮合,得直鏈肽,再經(jīng)Pd/C催化氫化脫保護(hù)基,以仲丁醇為溶劑回流關(guān)環(huán),得到光活純的環(huán)二肽(L-脯-L-丙)/環(huán)(L-脯-L-纈)。該方法耗時(shí)短、產(chǎn)率較高、不發(fā)生消旋,是一種通用的光活含脯氨酸環(huán)二肽的合成方法。

L-脯氨酸;L-丙氨酸;L-纈氨酸;環(huán)(L-脯-L-丙);環(huán)(L-脯-L-纈)

環(huán)二肽是2,5-二酮哌嗪的衍生物,自從1979年發(fā)現(xiàn)其具有良好的不對(duì)稱催化氰醇反應(yīng)的效果、并成功應(yīng)用于不對(duì)稱催化合成光活氰醇這類重要的手性合成中間體之后,逐漸受到重視[1]。自然界中的環(huán)二肽主要存在于真菌中,在人、脊椎動(dòng)物、無(wú)脊椎動(dòng)物、細(xì)菌和植物中也有發(fā)現(xiàn)。由于環(huán)二肽結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單,并且具有多種生物活性,如增強(qiáng)免疫性[2]、抗菌性[3]、鈣效應(yīng)[4]、抗腫瘤活性[2,5,6]等,使其在相關(guān)領(lǐng)域的研究成為熱點(diǎn)。

環(huán)二肽的結(jié)構(gòu)很特殊,其通用的合成方法是將N端游離的直鏈肽酯在極性溶劑中回流而得到目標(biāo)產(chǎn)物。Fischer等在甲醇胺中氨解線性二肽甲酯得到環(huán)二肽,但產(chǎn)物易消旋;Nitecki等以丁醇和甲苯的混合物作為溶劑得到的環(huán)二肽不發(fā)生消旋,但副反應(yīng)較多; Cook等[7]以1,2-乙二醇作溶劑,得到了兩種非對(duì)映異構(gòu)體環(huán)二肽;Uada等[8]以甲醇作溶劑進(jìn)行回流,得到了收率較高的環(huán)二肽。雖然關(guān)于環(huán)二肽的合成已有許多報(bào)道,但大都集中在單環(huán)環(huán)二肽的合成,而且很少有研究涉及環(huán)二肽的光學(xué)純度。

為尋求通用的光活含脯氨酸環(huán)二肽的合成方法,作者以L-脯氨酸、L-丙氨酸、L-纈氨酸為原料,合成了兩種從藥用植物金鐵鎖中分離得到的天然環(huán)二肽環(huán)(L-脯-L-丙)和環(huán)(L-脯-L-纈),并證實(shí)該方法是一種通用的光活含脯氨酸環(huán)二肽的合成方法。合成路線如圖1所示。

圖1 環(huán)二肽合成路線Fig.1 The synthetic route of cyclodipeptides

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

L-脯氨酸、L-纈氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、氯甲酸芐酯,分析純,上海吉爾生化有限公司;所用溶劑均經(jīng)常規(guī)干燥。

WRS21B型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正);AV 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));PE 22000型傅立葉變換紅外光譜儀;PE-241型自動(dòng)旋光儀。

1.2 方法

1.2.1 化合物Ⅰ的合成

在2 L圓底燒瓶中加入75 g(0.6514 mol)L-脯氨酸、700 m L水和138 g(1.3028 mol)碳酸鈉,攪拌使其溶解,在0℃以下滴加111 g(0.6514 mol)氯甲酸芐酯,冰浴下攪拌反應(yīng)1 h,再室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12 h。反應(yīng)液用無(wú)水乙醚萃取,水相用6 mol·L-1的鹽酸溶液調(diào)p H值為3.0后用乙酸乙酯萃取(500 m L×2),萃取液用5%的氯化鈉溶液洗2次(200 m L×2),乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓除去溶劑,得淡黃綠色清亮粘稠液體160 g,即化合物Ⅰ。無(wú)需純化直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.2 化合物Ⅲa/Ⅲb的合成

在干燥的圓底燒瓶中加入100 g(1.12 mol)L-丙氨酸(Ⅱa)、400 m L甲醇,攪拌使其溶解并冷卻至0℃,控制溫度低于0℃,攪拌下滴加163 m L(2.24 mmol)氯化亞砜,然后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24 h。TLC檢測(cè),展開劑為甲醇∶氯仿=5∶95,茚三酮顯色。待反應(yīng)完全后,減壓濃縮,再用甲醇反復(fù)減壓濃縮以除去微量的氯化亞砜,得無(wú)色結(jié)晶Ⅲa 156 g,產(chǎn)率100%。此鹽酸鹽無(wú)需純化,直接用于下一步反應(yīng)。

以L-纈氨酸(Ⅱb)代替L-丙氨酸,用類似方法制得無(wú)色結(jié)晶Ⅲb,產(chǎn)率100%。

1.2.3 化合物Ⅳa/Ⅳb的合成

在干燥的圓底燒瓶中裝入87 g(0.624 mol)Ⅲa和600 m L干燥的二氯甲烷,在0℃下滴加60.6 g (0.624 mol)三乙胺,待中和完畢后加入155.4 g(0.624 mol)化合物Ⅰ,攪拌均勻并冷卻到0℃,滴加141.4 g (0.686 mol)DCC的二氯甲烷溶液,滴加完畢后,室溫?cái)嚢?2 h,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成,過(guò)濾,濾液旋干后加入乙酸乙酯,再次過(guò)濾,濾液分別用0.1 mol·L-1鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌,干燥,粗品放置固化,所得固體用石油醚洗滌以去除過(guò)量的DCC,得到淺黃色固體Ⅳa 185.7 g,產(chǎn)率89.1%。所得產(chǎn)品無(wú)需純化直接用于下一步反應(yīng)。

以Ⅲb代替Ⅲa,用類似方法制得淺黃色固體Ⅳb,產(chǎn)率80%。

1.2.4 化合物Ⅴa/Ⅴb的合成

取21.5 g化合物Ⅳa溶于100 m L無(wú)水甲醇中,加入1.2 g 10%的Pd/C催化劑,常溫氫化10 h,濾去催化劑,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸干甲醇,加入仲丁醇,回流反應(yīng)24 h,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成,蒸去溶劑,所得粗品加入乙酸乙酯,過(guò)濾,得到白色固體,即純品Ⅴa。

以Ⅳb代替Ⅳa,用類似方法制得白色固體Ⅴb。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

2.2 討論

2.2.1 環(huán)化過(guò)程所用溶劑的選擇

環(huán)二肽合成的關(guān)鍵步驟為關(guān)環(huán),為避免關(guān)環(huán)時(shí)發(fā)生消旋[8],在單環(huán)環(huán)二肽的合成中,一般都采用甲醇為溶劑回流,不會(huì)發(fā)生消旋。但在合成含脯氨酸的雙環(huán)環(huán)二肽時(shí),采用甲醇為溶劑回流關(guān)環(huán),反應(yīng)至5 d以后,仍然反應(yīng)不完全。為此,首先嘗試文獻(xiàn)[10]報(bào)道的方法合成環(huán)(脯-苯丙)二肽,產(chǎn)率仍然很低。轉(zhuǎn)而嘗試了沸點(diǎn)更高的極性溶劑,最后發(fā)現(xiàn)用仲丁醇效果最好,耗時(shí)短、產(chǎn)率高,最關(guān)鍵的是關(guān)環(huán)過(guò)程中氨基酸不發(fā)生消旋。

2.2.2 方法通用性的驗(yàn)證

基于上述研究進(jìn)一步合成了一系列光活的含脯氨酸環(huán)二肽:環(huán)(L-脯-L-色)、環(huán)(L-脯-L-絲)、環(huán)(L-脯-L-蘇)、環(huán)(L-脯-L-組)、環(huán)(L-脯-D-苯甘),證實(shí)該方法是一種通用的合成光活含脯氨酸環(huán)二肽的方法。

3 結(jié)論

以L-脯氨酸、L-丙氨酸、L-纈氨酸為原料,以仲丁醇為關(guān)環(huán)溶劑,合成了環(huán)(L-脯-L-丙)和環(huán)(L-脯-L-纈),由此建立了一種通用的光活含脯氨酸環(huán)二肽的合成方法,該法耗時(shí)短、產(chǎn)率較高,不發(fā)生消旋。

[1] Davie E A,Mennen S M,Xu Y,et al.Asymmetric catalysis mediated by synthetic peptides[J].Chem Rev,2007,107(12):5759-5812.

[2] 林永成,龍康侯,王軍,等.環(huán)苯丙-精二肽鹽酸鹽水合物的合成及生理活性研究[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),1992,31(3): 44-48.

[3] Santamaria A,Cabezas N,Avwndano C.Synthesis of tryptophandehydrobutyrine diketopiperazines and analogues[J].Tetrahedron,1999,55(4):1173-1186.

[4] 汪有初,周俊,譚寧華,等.五味子的環(huán)二肽及其合成[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1999,34(1):19-22.

[5] Yang L,Tang R X,Wang Q,et al.Angifungal cyclopeptides from Halobacillus litoralis YS3106 of marine origine[J].Tetrahedron Letters,2002,43(37):6545-6548.

[6] 胡永美,汪豪,葉文才,等.繁縷中的水溶性化學(xué)成分[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2005,36(6):523-525.

[7] Cook B,Hillr R R,Jeffs G E.Efficient one-step synthesis of diastereoisomeric cyclic dipeptides from amino acids:Three diastereoisomers of cyclo-L-isoleucyl-L-isoleucine[J].J Chem Soc Perkin Trans l,1992,(10):1199-1201.

[8] Uada T,Saito M,Kato T,et al.Facile synthesis of cyclic dipeptides and detection of racemization[J].Bull Chem Soc Jpn,1983, 56(2):568-572.

[9] 丁中濤,保志娟,楊雪瓊,等.金鐵鎖根中的3個(gè)環(huán)二肽[J].中國(guó)中藥雜志,2003,28(4):337-339.

[10] Le T X H,Bussolari J C,Murray W V.2,5-Dikeopiperazines, new chiral auxiliaries for asymmetric Diels-Alder reaction[J]. Tetrahedron Letters,1997,38(22):3849-3852.

Synthesis of Chiral Cyclodipeptides Cyclo(L-Pro-L-Ala)and Cyclo(L-Pro-L-Val)

ZHANG Xiao-xiao,HUANG Long-jiang,TENG Da-wei
(College of Chemical Engineering,Qingdao University of Science and Technology,Qingdao 266042,China)

The two chiral cyclodipeptides cyclo(L-Pro-L-Ala)and cyclo(L-Pro-L-Val)were synthesized by condensation of N-Cbz proline with methyl L-alanine or methyl L-valine,removal of protection group and cyclization with 2-butanol as solvent,respectively.The method is rapid with relatively high yield and without racemization,and it is proved to be suitable for synthesis of different kinds of chiral cyclodipeptides containing L-proline.

L-proline;L-analine;L-valine;cyclo(L-Pro-L-Ala);cyclo(L-Pro-L-Val)

O 626.24

A

1672-5425(2013)03-0061-03

10.3969/j.issn.1672-5425.2013.03.016

2012-11-30

張曉曉(1988-),女,河北石家莊人,碩士研究生,研究方向:精細(xì)化工,E-mail:xxzhang925@163.com;通訊作者:滕大為,教授,E-mail:dteng@qust.edu.cn。