王承志，寧 暉，王詠梅，李 莘

（天津市海河醫(yī)院／天津市呼吸疾病研究所：1.病理科；2.胸外科 300350）

肺淋巴上皮樣癌（lymphoepithelioma－like carcinoma，LELC）是一種非常少見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤。本文回顧性分析了天津市海河醫(yī)院胸外科1981年1月至2011年12月，經(jīng)本院手術(shù)病理診斷的肺LELC患者共14例，約占同期手術(shù)治療肺部原發(fā)惡性腫瘤的0.66%，現(xiàn)對其臨床病理學(xué)特征分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組14例患者中，男9例，女5例，年齡41～77歲，平均（58.73±8.22）歲，年齡大于50歲者11例。既往有吸煙史者10例。臨床表現(xiàn)為刺激性咳嗽12例，合并咯血2例，發(fā)熱2例，胸痛2例，無癥狀2例。腫瘤直徑1.8～9.5cm，平均（5.06±2.25）cm，腫瘤直徑大于4cm者11例。中心型9例，周圍型5例。腫瘤位于右肺10例（上葉6例、中葉1例、下葉3例），左肺4例（上葉3例、下葉1例）。胸部X線片表現(xiàn)為邊界清晰的圓形腫物影10例，大片狀陰影4例，其中合并肺葉不張5例，合并胸腔積液3例。術(shù)前纖維支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)支氣管內(nèi)新生物8例、呈管腔外壓性狹窄3例、黏膜充血水腫2例、另1例陰性。氣管鏡取活檢確診肺癌7例，肺穿刺活檢確診2例，淋巴結(jié)活檢確診2例。全組14例均行外科手術(shù)，術(shù)后病理組織學(xué)及免疫組化檢查符合原發(fā)性肺LELC。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 本組患者術(shù)前均行CT、ECT和B超等檢查，排除其他部位病灶轉(zhuǎn)移。臨床分期：Ⅰ期2例、Ⅱ期1例、Ⅲ期9例，Ⅳ期2例。腫瘤完全切除11例，未完全切除3例。手術(shù)行全肺切除2例，肺葉切除9例；剖胸探查肺活檢3例（包括Ⅳ期2例）。腫瘤侵及血管8例，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例。術(shù)后給予順鉑聯(lián)合5－氟尿嘧啶／紫杉醇方案化療11例，未化療3例（其中2例Ⅰa期，1例拒絕化療）。

1.2.2 組織學(xué)及免疫組化 全部標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，石蠟包埋，4μm 厚切片，蘇木精－伊紅（H－E）染色，光鏡觀察，同時(shí)進(jìn)行免疫組化標(biāo)記。所用免疫組化試劑包括：細(xì)胞角蛋白廣譜AE1／AE3、抗黑色素瘤特異性抗體（HMB－45）、細(xì)胞角蛋白19（CK19）、EB病毒潛伏膜蛋白－1（LMP－1）、細(xì)胞角蛋白5／6（CK5／6）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子－1（TTF－1）、表皮生長因子受體（EGFR）、S－100蛋白。所用試劑購自北京中杉生物技術(shù)有限公司，步驟按說明書進(jìn)行。所有抗原均經(jīng)檸檬酸（pH 6.0）或乙二胺四乙酸（pH 8.0）高壓鍋煮沸進(jìn)行抗原修復(fù)處理。經(jīng)一抗、二抗及DAB顯色后，蘇木精襯染，中性樹膠封固。以正常一抗動(dòng)物血清和緩沖液代替一抗做陰性對照，所有抗體均配有陽性對照。

2 結(jié) 果

2.1 組織學(xué)觀察 癌組織形態(tài)與鼻咽部未分化癌（淋巴上皮癌）完全相同。癌細(xì)胞大，呈合體狀，胞漿中等量，淡染或弱嗜酸性，核呈泡狀，核仁十分明顯紅染，形成大小不等的片狀或巢狀，核分裂像易見。癌組織中無腺、鱗癌分化的特征，其間可見不同程度淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤［1］及纖維性間質(zhì)包繞，部分區(qū)域可見出血及壞死（圖1、2）。免疫組化 AE1／AE3陽性率100%（14／14）、CK5／6陽性率100% （14／14）、CK19陽性率85.7%（12／14）、NSE陽性率14.3%（2／14）、S－100陽性率35.7%（5／14）、HMB－45陽性率14.3%（2／14）、LMP－1陽性率78.6%（11／14）、EGFR陽性率57.1% （8／14）、TTF－1陽性率14.3%（2／14）。

圖1 肺LELC組織學(xué)觀察（HE×10）

2.2 隨訪與預(yù)后 本研究隨訪最長10年，末次隨訪時(shí)間為2011年12月，中位隨訪時(shí)間為30.5個(gè)月，全組無失訪者。14例患者中有11例接受術(shù)后化療，化療周期數(shù)為3～6周期，所有病例均在治療結(jié)束后進(jìn)行療效評價(jià)，其中完全緩解（CR）1例（9.1%），部分緩解（PR）6例（54.5%），疾病穩(wěn)定（SD）2例（18.2%），疾病進(jìn)展（PD）2例（18.2%），總有效率63.6%。中位生存期為36個(gè)月，其中最長1例生存108個(gè)月。本組中有3例患者分別在術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)腦、骨及對側(cè)肺轉(zhuǎn)移。

圖2 肺LELC組織學(xué)觀察（HE×40）

3 討 論

LELC是一種好發(fā)于鼻咽部的未分化癌，也稱大圓細(xì)胞癌或泡狀核細(xì)胞癌，偶見發(fā)生在鼻咽以外的器官，包括唾液腺、胃、結(jié)腸、肝膽系統(tǒng)、皮膚及肺等［2］。Bégin等［3］1987年首先報(bào)道肺LELC。2004年WHO肺癌組織學(xué)類型分類將該病被歸入肺大細(xì)胞癌的一個(gè)亞型。

許多研究表明該病與鼻咽部未分化癌發(fā)病機(jī)制相似，與EB病毒感染密切相關(guān)［4］。本組中LMP－1陽性率為78.6%。韓安家等［5］報(bào)道了廣州32例肺LELC患者EB病毒編碼小RNA陽性率為93.8%。張冬坤等［6］報(bào)道11例肺LELC患者中EB病毒編碼小RNA和EB病毒血清檢測率分別為88.9%和77.8%，而Castro等［7］在白種人中檢測6例肺LELC患者，其EB病毒編碼小RNA均為陰性，提示亞洲人肺LELC與EB病毒感染密切相關(guān)。

肺LELC缺乏特異性癥狀，主要臨床表現(xiàn)為刺激性咳嗽、胸悶、咯血、發(fā)熱或胸痛。影像學(xué)表現(xiàn)為邊界清晰的圓形腫物影、大片狀陰影、肺葉不張，可合并胸腔積液。術(shù)中可見病灶通常為界限清楚的圓形、灰白色質(zhì)硬腫塊，較大的瘤體中央可見壞死，但不易形成空洞。晚期病變易侵及大血管及支氣管［8］。由于中心型多見，本文中術(shù)前通過氣管鏡活檢7例可確診。本組中有7例患者發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，8例患者術(shù)中見瘤體侵及血管，提示肺LCLE為惡性度較高的腫瘤，血管、淋巴管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高。本文中1年內(nèi)出現(xiàn)腦、骨及對側(cè)肺轉(zhuǎn)移各1例。

病理組織學(xué)檢查及免疫組化染色是診斷本病的主要方法，診斷時(shí)需與鼻咽部轉(zhuǎn)移癌、T細(xì)胞性淋巴瘤、惡性黑色素瘤等仔細(xì)鑒別。本文14例患者分別進(jìn)行免疫組化染色，結(jié)果提示AE1／AE3、CK5／6、CK19及 LMP－1在肺 LELC 中高表達(dá)，有助于疾病診斷。

肺LELC對化療較為敏感，本文中11例患者接受化療，總有效率為63.6%。彭紅等［9］對1279例肺癌患者生存分析顯示，鱗癌3年生存率為37.6%，5年生存率為31.5%。腺癌3年生存率為33.1%，5年生存率為25.4%。韓家安等［5］對32例肺LELC中的26例患者隨訪觀察，其2年生存率79.9%，5年生存率53.5%，提示預(yù)后好于其他類型肺癌（P＜0.05）。李子明等［10］研究顯示該病的預(yù)后情況可能與腫瘤的復(fù)發(fā)和壞死程度相關(guān)。Repic等［11］通過對EB病毒感染細(xì)胞起始復(fù)制的研究表明，LMP－1水平與細(xì)胞惡性增殖的水平是一致的，即表達(dá)越高，惡性程度越高。Tsuji等［12］對鼻咽癌觀察顯示，LMP－1的高表達(dá)是癌轉(zhuǎn)移的誘導(dǎo)因素，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。目前由于肺LELC病例較少，LMP－1對其預(yù)后的影響還有待進(jìn)一步研究觀察。

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