鄭慧嫻 王 帆 王志仁 康毅敏 范宏振 李英麗 趙富帥 趙麗麗 新 燕

神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y，NPY)是由36個氨基酸［1］組成的高度保守的神經(jīng)肽，屬于胰多肽類家族［2］。NPY在實驗動物和人類中的研究主要集中在行為學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、遺傳學(xué)以及特異靶向治療等領(lǐng)域［2］。然而，目前針對NPY在精神疾病的分子遺傳學(xué)研究還局限于單基因個別位點的遺傳多態(tài)性或其表達(dá)產(chǎn)物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某些生物活性因子的作用。雖然已經(jīng)找到了與精神疾病相關(guān)的多個單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)位點，但鑒于全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study，GWAS)［3］和連鎖不平衡分析(Linkage disequilibrium)［4］的局限性，故還需要應(yīng)用新的技術(shù)來檢測精神疾病的易感基因和SNP位點，將假陽性結(jié)果(比如家族遺傳和環(huán)境因素造成的)降到最低，或許能更進(jìn)一步的認(rèn)識精神疾病的發(fā)病機制。

NPY在人體中發(fā)揮多種重要的生理作用，包括心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等方面，并與人類大腦的獎賞系統(tǒng)有十分密切的關(guān)系［5］。NPY主要參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)電活動，包括海馬丘腦電通路、應(yīng)激反應(yīng)、食物攝?。?］、癲癇［7］、神經(jīng)元退行性變［7］、精神疾病等研究［8］。

NPY既可以抑制神經(jīng)元過度興奮，又可以保護(hù)神經(jīng)元免受甲基苯丙胺(Methamphetamine，METH)的毒性作用而誘發(fā)細(xì)胞死亡［9］。分子遺傳學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，NPY參與各種精神疾病和成癮疾病的發(fā)病機制，如精神分裂癥［10］、抑郁癥、焦慮癥、酒依賴綜合征及酒精戒斷狀態(tài)等［8］?，F(xiàn)將NPY在精神疾病發(fā)病機制中的研究進(jìn)展作一簡單綜述。

1 神經(jīng)系統(tǒng)與NPY

NPY的分布十分廣泛，如消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，主要以神經(jīng)遞質(zhì)形式發(fā)揮作用［11］。NPY是由 γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA)能中間神經(jīng)元分泌的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)相比，NPY的釋放不僅限于突觸部位，可能會在釋放后擴散到其他各處，通過G蛋白偶聯(lián)效應(yīng)發(fā)揮調(diào)控作用［12］。

NPY廣泛存在于哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是大腦皮質(zhì)、紋狀體、伏隔核(伏隔核是腦獎賞中樞的重要組成部分，參與藥物成癮的強化、耐受、成癮過程及藥物戒斷綜合征的發(fā)生［13］)、杏仁核、下丘腦［14］。NPY 受體(NPYR)包含 Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7 等亞型［15］，最近動物實驗研究已發(fā)現(xiàn)特定的NPYR亞型可以介導(dǎo)生物的生理作用和行為效應(yīng)［2］:Y1R和Y2R可能是 NPY參與收縮血管、止痛作用的必要受體［16，17］;Y1R、Y2R 和 Y4R 可能是 NPY 調(diào)節(jié)動物攝食行為的必要受體［18，19］，Y1R、Y2R、Y4R 也可能是 NPY調(diào)控動物焦慮、抑郁行為的必要受體［20］。

NPY還參與各種精神疾病和成癮疾病的發(fā)病，下面就精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥和酒依賴綜合征等主要精神疾病進(jìn)行敘述。

2 NPY在各精神疾病中的研究

2.1 精神分裂癥與NPY 近年來，研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者大腦前額葉的NPY mRNA表達(dá)水平下降［21］。胎鼠實驗表明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brainderived neurotrophic factor，BDNF)可以誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)NPY表達(dá)［22］。然而，精神分裂癥患者出現(xiàn)NPY基因表達(dá)缺陷是源于 BDNF的基因表達(dá)水平下調(diào)，而BDNF表達(dá)下調(diào)是通過微小RNA(microRNA，miRNA)或其他的小非編碼RNA(small noncoding RNAs)的表觀遺傳機制來調(diào)控的，目前該機制尚不清楚［10］。也有研究發(fā)現(xiàn)，大腦前額葉NPY、生長抑素(Somatostatin，SST)等GABA能抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的基因表達(dá)水平依賴于BDNF的濃度，這可能是精神分裂癥發(fā)病的主要機制之一［10］。

臨床潛伏期的研究表明，神經(jīng)肽系統(tǒng)分子遺傳機制在精神分裂癥中發(fā)揮重要作用［11］。NPY的基因分析顯示，NPY基因的突變篩查發(fā)現(xiàn)9個SNP位點，NPY-485T等位基因頻率高表達(dá)于精神分裂癥組，而NPY基因啟動子區(qū)檢測發(fā)現(xiàn)NPY-485T的C-T轉(zhuǎn)換顯著降低了NPY基因的轉(zhuǎn)錄活性，因此認(rèn)為NPY-485T的等位基因可能通過下調(diào)中樞NPY的表達(dá)而增加精神分裂癥的易感性［23］。最近有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥的發(fā)生與抑制性神經(jīng)電通路的活動存在關(guān)聯(lián)性，精神分裂癥患者前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)的抑制性神經(jīng)電通路發(fā)生的特異性變化包括SST的信使RNA(messenger RNA，mRNA)表達(dá)下調(diào)，GABA能神經(jīng)元亞群神經(jīng)肽的表達(dá)(NPY是由包含SST的神經(jīng)元亞群表達(dá)的，機制尚不清楚);關(guān)于精神病性障礙的報道稱，精神分裂癥患者前額葉背外側(cè)腦白質(zhì)區(qū)NPY mRNA表達(dá)水平顯著降低［24］。

遺傳學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)，在精神分裂癥中直接發(fā)揮作用的復(fù)合物是神經(jīng)肽受體拮抗劑，而且已有證據(jù)表明該復(fù)合物對精神分裂癥有一定的療效［11］。目前認(rèn)為，改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)NPY的表達(dá)水平有助于找到新的治療精神疾病的方法［25］，但仍需進(jìn)一步探究NPY在精神分裂癥病理生理學(xué)中的具體神經(jīng)生物學(xué)機制。

2.2 抑郁癥與NPY 關(guān)于NPY與抑郁癥發(fā)病機制的相關(guān)性目前尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，Y4R基因敲除的小鼠，抑郁癥狀有所改善，但多動行為增加;已有實驗表明，Y1R、Y2R、Y4R在嚙齒類動物的抑郁和焦慮行為中發(fā)揮調(diào)控作用［20］。

研究顯示，NPY可能影響情感處理過程［26］。關(guān)于NPY在抑郁癥的表觀遺傳學(xué)方面的進(jìn)展已發(fā)現(xiàn)NPY的前體信使RNA(Precursor mRNA，pre-mRNA)可變剪切機制，可變剪切是指主要基因或者pre-mRNA轉(zhuǎn)錄所產(chǎn)生的RNA的外顯子以多種方式選擇性剪接后重連，產(chǎn)生多種成熟 mRNA并編碼多種蛋白質(zhì)的過程［27］。由于可變剪切的發(fā)生，不同外顯子相互連接，可能產(chǎn)生多種NPY的轉(zhuǎn)錄本［28］。目前認(rèn)為海馬和前額葉對抑郁癥的發(fā)病有重要意義，因此，研究抑郁癥大鼠的海馬和前額葉區(qū)域NPY的pre-mRNA可變剪切，可能會進(jìn)一步探明NPY在焦慮癥中的發(fā)病機制［28］。

不同類型的NPY mRNA突變體多數(shù)已通過實驗發(fā)現(xiàn)，但除了數(shù)據(jù)庫中的mRNA的種類之外，目前還發(fā)現(xiàn)了特異的短鏈mRNA的變異剪切體，同時研究人員利用免疫印跡技術(shù)已否定了腦組織中特異的短鏈mRNA能夠編碼蛋白的假設(shè)［28］。遠(yuǎn)交系大鼠5個腦區(qū)的基因表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，NPY特異的短鏈轉(zhuǎn)錄本廣泛分布于所有腦區(qū)，并且表達(dá)水平要比長鏈mRNA表達(dá)水平低2.4倍［28］。因此認(rèn)為，NPY的轉(zhuǎn)錄起始點可能并不止目前所發(fā)現(xiàn)的數(shù)量，還有未知的特異轉(zhuǎn)錄本的功能有待進(jìn)一步探究［28］。

據(jù)報道，NPY基因通常會低表達(dá)于重癥抑郁癥患者［29］。研究證實，NPY可能通過下調(diào)下丘腦BDNF的表達(dá)水平和下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動來發(fā)揮抗抑郁效果［30］。動物強制性游泳實驗(Forced Swim Test，F(xiàn)ST)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典抑郁癥模型大鼠腹腔內(nèi)注射NPY不僅有抗抑郁的效果，而且其療效與下丘腦區(qū)BDNF濃度改變呈相關(guān)性，結(jié)果證實了BDNF的生成參與神經(jīng)元的存活與功能調(diào)節(jié)［30］。最近的研究提示，NPY功能基因突變可能是產(chǎn)生個體情緒差異的根源，并且積極或消極情緒反應(yīng)類型可能是調(diào)控重度抑郁癥風(fēng)險度的重要因素［29］。因此，以NPY作為抑郁癥研究切入點是十分必要的。

較早的研究表明，NPY參與攝食和覺醒活動，而抗抑郁類的藥物是通過海馬神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)揮作用的，已經(jīng)應(yīng)用的抗抑郁藥物的機制可能涉及到中樞促食欲素能神經(jīng)系統(tǒng)的激動、海馬細(xì)胞增殖分化水平的上調(diào)以及神經(jīng)元祖細(xì)胞簇的形成，實驗證實，大腦由食欲素A(Orexin-A，OX-A)系統(tǒng)調(diào)節(jié)之后，NPY系統(tǒng)在促海馬細(xì)胞增殖發(fā)育方面發(fā)揮了重要的抗抑郁效果［31］。

2.3 焦慮癥與NPY NPY高表達(dá)于中央杏仁核，主要功能包括抑制中央杏仁核的傳輸效應(yīng)、抑制焦慮癥［8］。目前已鑒定出了焦慮癥易感基因的 SNPs位點［32］。關(guān)于神經(jīng)肽和抗焦慮藥的靶向治療的研究顯示，基因與環(huán)境的交互作用或許更能解釋個體差異的應(yīng)激順應(yīng)性和易感性，并且研究發(fā)現(xiàn)NPY基因的單倍型和某些SNP位點能夠調(diào)控童年創(chuàng)傷刺激的焦慮易感性，因此，目前認(rèn)為NPY可能改善焦慮的相關(guān)行為［32］。

NPY系統(tǒng)的內(nèi)源性抗焦慮機制源于其向海馬區(qū)、中央杏仁核區(qū)以及基底核的杏仁核區(qū)發(fā)放信號［1］。研究表明，NPY具有抗焦慮作用，它的釋放是由應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的，NPY廣泛分布于邊緣系統(tǒng)，該腦區(qū)參與應(yīng)激處理過程和焦慮癥的發(fā)病;局部解剖學(xué)實驗證據(jù)顯示，NPY單倍型可以預(yù)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)以及血漿NPY mRNA表達(dá)水平［33］。位于啟動子的SNP位點rs16147對體內(nèi)及體外基因表達(dá)水平調(diào)控的實驗均發(fā)揮著十分重要的作用，此結(jié)果解釋了人類對應(yīng)激反應(yīng)的個體差異，同時提示NPY基因的功能性突變可作為影響許多疾病的危險因素［33］。

近年來發(fā)現(xiàn)，NPY能夠協(xié)同皂草素殺傷表達(dá)NPYR的神經(jīng)元細(xì)胞，并且被視為研究攝食活動、調(diào)節(jié)焦慮行為神經(jīng)電通路的主要因子，若向中央杏仁核區(qū)注射適量神經(jīng)肽Y-皂草素復(fù)合體會減弱該區(qū)的Y1R免疫活性，進(jìn)而會加重焦慮表現(xiàn);若向下丘腦內(nèi)側(cè)核區(qū)注射適量NPY-皂草素復(fù)合物，會局限性抑制Y1R，同時提高基底杏仁核區(qū)Y1R免疫活性，進(jìn)而起到改善焦慮行為的效果，這一方法對于抗焦慮癥藥物的研發(fā)具有重要意義［1］。

2.4 酒依賴綜合征與NPY 多項研究證實，中樞神經(jīng)系統(tǒng)NPY可能參與酒依賴綜合征的發(fā)病機制［1，34］。NPY表達(dá)缺陷的實驗大鼠酒精消耗量高于空白對照組，同時NPY過表達(dá)的實驗大鼠酒精消耗量低于對照組，表明酒精攝入量可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)NPY的表達(dá)水平相關(guān)［35］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，主要由中央杏仁核區(qū)的NPY調(diào)控實驗動物對酒精的攝取量［11］。中央杏仁核通過招募或者上調(diào)促皮質(zhì)激素釋放因子(Corticotropinreleasing factor，CRF)和NPY來調(diào)控飲酒行為轉(zhuǎn)變?yōu)榫埔蕾嚲C合征的過程［36］。CRF、NPY以及神經(jīng)肽系統(tǒng)其他一些生物活性因子(具體尚不清楚)可能聚集在釋放GABA的中央杏仁核區(qū)神經(jīng)元軸突末梢附近，通過控制神經(jīng)元投射和下游的效應(yīng)區(qū)域，將消極情緒狀態(tài)轉(zhuǎn)化為類似焦慮的行為和過量飲酒的行為狀態(tài)［8］。

杏仁核特別是中央杏仁核區(qū)，參與飲酒相關(guān)沖動行為的發(fā)生機制［34］，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)反應(yīng)元件與cAMP反應(yīng)元件相關(guān)蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)協(xié)同參與其中［34］，可能由于cAMP水平下調(diào)，導(dǎo)致依賴 cAMP的蛋白激酶 A(Protein kinase A，PKA)無法誘導(dǎo)CREB磷酸化，中央杏仁核CREB活性降低，使NPY基因表達(dá)下調(diào)，從而誘導(dǎo)焦慮情緒和酒精攝入的發(fā)生［1］。也有報道稱，NPY與BDNF參與應(yīng)激反應(yīng)和酒精成癮的發(fā)生(目前機制尚不清楚)［37］;因此，在酒依賴綜合征的發(fā)生發(fā)展的調(diào)控中，BDNF與CREB的交互作用對可能影響NPY表達(dá)水平有十分重要的作用［34］。

當(dāng)酒依賴綜合征患者處于戒斷狀態(tài)時，會出現(xiàn)戒酒時焦慮不安，對外界壓力神經(jīng)過敏等一系列癥狀，這種戒斷狀態(tài)會反射性增強NPY的抗焦慮效果［38］。神經(jīng)生理學(xué)研究也顯示，神經(jīng)肽能神經(jīng)遞質(zhì)的重要意義在于，可以調(diào)控酒精成癮的相關(guān)行為，因此，神經(jīng)肽系統(tǒng)對于找到治療酒依賴綜合征的新方法可能具有重要的意義［38］。

3 展望

近年來，NPY在精神疾病發(fā)病機制中的作用已成為很多研究人員的關(guān)注焦點。目前發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽在許多哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與調(diào)控神經(jīng)元電活動［12］。NPY在精神疾病的病因?qū)W和病理生理學(xué)方面的研究已廣泛開展起來，NPY還參與攝食、飲酒、睡眠、體質(zhì)量［39］、血壓［40］、晝夜節(jié)律、組織生長發(fā)育和重塑等過程［2］。最近有實驗顯示，NPY與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)動物模型的行為恢復(fù)存在相關(guān)性［41］，而且動物實驗證實阿爾茨海默病對腦組織中NPY影響很大［42］。綜合以上考慮，NPY與雙相情感障礙是否存在關(guān)聯(lián)性，檢測雙相情感障礙的不同情感階段NPY表達(dá)水平是否會有新的發(fā)現(xiàn)，這是NPY在精神疾病領(lǐng)域亟待研究的方向。鑒于GWAS可不依賴于疾病的病因或定位假說，無偏差地分析基因組中遺傳變異與精神疾病的關(guān)系，故可以利用GWAS對全基因組進(jìn)行測序，同時利用薈萃分析(Meta analysis，Meta 分析)［43］對各種小樣本、單個試驗結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評價和統(tǒng)計分析，得到更為全面和可靠的結(jié)果，盡可能真實地為NPY在精神疾病發(fā)病機制中的研究進(jìn)展提供理論依據(jù)。

總之，要找到NPY在精神疾病的發(fā)病機制中新治療方法的突破口，必須對NPY的生物學(xué)功能和分子機制進(jìn)行更深入的研究，才能為臨床精神病學(xué)提供更為豐富的臨床治療指導(dǎo)。

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