郭 昱，李生輝（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科，天津 300052）

SDF-1/CXCR4與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的研究進(jìn)展

郭 昱，李生輝（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科，天津 300052）

SDF-1；CXCR4；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（Stromal cell-derived factor 1，SDF-1）是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的具有趨化活性的細(xì)胞因子。SDF-1與其特異性受體CXC 族細(xì)胞因子受體4（CXCR4）構(gòu)成SDF-1/CXCR4軸。目前對(duì)SDF-1/CXCR4軸研究發(fā)現(xiàn)該生物軸參與多種生理及病理過(guò)程，如心臟及造血細(xì)胞的生成、分化、遷移和歸巢，介導(dǎo)免疫及炎性反應(yīng)并調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移。大量研究證實(shí)SDF-1/CXCR4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也起著重要作用。筆者主要對(duì)SDF-1/CXCR4在中樞神經(jīng)系損傷的研究進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 SDF-1/CXCR4的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 趨化因子SDF-1：1994年Nagasawa等人從小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞中克隆出SDF-1。其氨基酸序列含有4個(gè)保守的半胱氨基酸，N端含有2個(gè)半胱氨基酸，故將其歸為趨化因子CXC亞家族，命名為CXCL12。SDF-1有兩種同分異構(gòu)體：SDF-lα和SDF-lβ。SDF-l種群間保守性極強(qiáng)，同源分析表明鼠SDF-1與人、貓、狗親緣關(guān)系最為接近。人源性SDF-l和鼠源性SDF-l高度同源，僅相差1個(gè)氨基酸，同源性高達(dá)99%[1-2]。

1.2 趨化因子受體CXCR4：SDF-1的受體CXCR4，其編碼基因位于人染色體2q21，編碼352個(gè)氨基酸，是高度保守的G蛋白耦聯(lián)的7次跨膜受體，有一個(gè)胞外N端，3個(gè)胞外環(huán)，3個(gè)胞內(nèi)環(huán)和1個(gè)胞內(nèi)C端，與IL-8R有32%同源性。因SDF-1是CXC家族成員，按CXC受體編號(hào)命名為CXCR4[3-4]。CXCR4不僅表達(dá)于細(xì)胞表面，而且也可在胞漿中檢測(cè)到，CXCR4在免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞中廣泛表達(dá)[5]。

1.3 SDF-1/CXCR4軸的功能：SDF-1/CXCR4軸是指由趨化因子SDF-1與其受體CXCR4相互作用而構(gòu)成的一個(gè)與細(xì)胞間信息傳遞、細(xì)胞遷移等密切相關(guān)的耦聯(lián)分子對(duì)。SDF-1/CXCR4軸可能參與白細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞遷移和器官發(fā)育等一系列重要的生理和病理過(guò)程。SDF-1與CXCR4結(jié)合后可以激活多條G蛋白耦聯(lián)通路，如磷酸肌醇3激酶（PI3K）、促分裂原活化蛋白激酶（ERK1/2，P38等）和核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB通路，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放。這些信號(hào)通路均與細(xì)胞的增值、遷移、存活或凋亡有關(guān)[6]。

2 SDF-1/CXCR4在缺血性腦損傷的作用

SDF-1/CXCR4軸在腦缺血后的炎性反應(yīng)、局部血管新生、骨髓源性和神經(jīng)干祖細(xì)胞向損傷灶的募集過(guò)程中均有重要作用[7]。在正常情況下，SDF-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)被控制在較低水平，在腦缺血時(shí)，SDF-1表達(dá)水平上調(diào)，通過(guò)與CXCR4結(jié)合促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干/祖細(xì)胞向損傷區(qū)域遷移和歸巢。在局部腦缺血后24 h，受損區(qū)的膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞開始大量合成和釋放SDF-1。SDF-1在病變部位的表達(dá)在缺血后7 d達(dá)到高峰，并持續(xù)升高達(dá)4周以上。應(yīng)用CXCR4受體拮抗劑阻滯SDF-1/CXCR4通路后會(huì)明顯抑制神經(jīng)干祖細(xì)胞遷移，使之不能定位于梗死周邊區(qū)域。移植表達(dá)SDF-1受體CXCR4的人臍帶血細(xì)胞可在傷后第1天遷移到損傷灶。給予SDF-1中和抗體則明顯減少損傷灶人臍帶血細(xì)胞的數(shù)量[8]。Fan等人研究發(fā)現(xiàn)，給大腦中動(dòng)脈栓塞后1 h的裸鼠注入內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC），24 h后在缺血區(qū)發(fā)現(xiàn)EPC，大部分EPC表達(dá)CXCR4，缺血腦組織的SDF-1表達(dá)上調(diào)，SDF-1誘導(dǎo)了EPC向缺血區(qū)的遷移[9]。在體外用AMD3100預(yù)處理EPC再向裸鼠體內(nèi)移植則向損傷區(qū)遷移的能力明顯減退。Shichinohe等人將野生型和CXCR4基因敲除小鼠的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射到腦缺血7 d后的小鼠同側(cè)的紋狀體發(fā)現(xiàn)，注射后4周，野生型骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組小鼠的運(yùn)動(dòng)功能較CXCR4基因敲除骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組有明顯改善。野生型骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組的移植細(xì)胞廣泛分布于同側(cè)半球，許多移植細(xì)胞向梗死灶周圍遷移，且表達(dá)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞特異性蛋白[10]。這些現(xiàn)象表明，SDF-1/CXCR4的相互作用可能介導(dǎo)移植的干/祖細(xì)胞向局部缺血組織遷移。

3 SDF-1/CXCR4在創(chuàng)傷性腦損傷的作用

顱腦創(chuàng)傷可引起大量的神經(jīng)元軸索損傷，進(jìn)而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。由于成年大腦神經(jīng)元損傷變性后不能再生，因此神經(jīng)損傷后的恢復(fù)非常有限。Itoh等人發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后 CXCR4 mRNA的表達(dá)和蛋白的合成明顯增加[11]。并且許多Nestin陽(yáng)性的細(xì)胞呈CXCR4和SOX-2陽(yáng)性，另外一些CXCR4陽(yáng)性的細(xì)胞和纖維神經(jīng)微絲染色陽(yáng)性。提示SDF-1/CXCR4軸在顱腦創(chuàng)傷后的神經(jīng)干細(xì)胞遷移和成熟過(guò)程中有重要作用。腦損傷后向創(chuàng)傷灶局部給予SDF-1可以促進(jìn)CD34/CXCR4雙陽(yáng)性干/祖細(xì)胞向創(chuàng)傷灶的遷移，促進(jìn)血管新生和神經(jīng)功能恢復(fù)；用中和性抗體拮抗局部的SDF-1則減弱了CD34/CXCR4雙陽(yáng)性細(xì)胞向創(chuàng)傷灶的遷移[12]。Zhang等人將神經(jīng)干細(xì)胞移植到腦損傷大鼠后發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細(xì)胞有向損傷灶遷移的趨勢(shì)[13]。SDF-1在損傷灶的表達(dá)明顯增加，而CXCR4在神經(jīng)干細(xì)胞的表達(dá)也相應(yīng)增加。用AMD3100阻斷CXCR4，則神經(jīng)干細(xì)胞向損傷區(qū)的遷移能力明顯下降。

4 SDF-1/CXCR4在脊髓損傷的作用

急性脊髓損傷是一種致殘率很高的創(chuàng)傷性疾病。目前治療效果尚不理想，脊髓損傷者多以不同程度的脊髓功能障礙為結(jié)局。SDF-1/CXCR4軸在脊髓損傷后的作用目前仍待進(jìn)一步研究。研究發(fā)現(xiàn) 脊髓損傷后SDF-1可趨化內(nèi)源性干/祖細(xì)胞及免疫細(xì)胞到損傷灶，促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)[14]。發(fā)現(xiàn)脊髓挫傷后鞘內(nèi)給予SDF-1減少了細(xì)胞凋亡，促進(jìn)了血管新生和細(xì)胞增殖[15]。脊髓損傷后SDF-1在激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)一直持續(xù)到傷后2周，CD133和SDF-1的表達(dá)相關(guān)。這些研究提示SDF-1/CXCR4可能參與到了脊髓損傷后的組織修復(fù)過(guò)程。

5 總結(jié)與展望

近年來(lái)關(guān)于SDF-1/CXCR4軸的研究取得了許多有價(jià)值的成果。人們對(duì)其在多種生物學(xué)效應(yīng)中的重要作用機(jī)制有了深入的了解，但SDF-1/CXCR4軸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷作用的分子機(jī)制仍不十分清楚，有待進(jìn)一步研究。SDF-1/CXCR4軸將是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)研究的一個(gè)新干預(yù)靶點(diǎn)。

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2013-04-12 編校：潘宏竹]