常染色體顯性遺傳多囊腎病一家系報告

丁昊 楊俊偉＊

常染色體顯性遺傳多囊腎?。ˋDPKD）是一種全身性疾病，累及多個臟器并且存在多種并發(fā)癥，包括背部和脅腹部疼痛、腎結(jié)石、囊腫出血、感染、高血壓等［1］。大約30%～50%的ADPKD 患者并發(fā)肉眼血尿或鏡下血尿，多為自發(fā)性，也可由腫瘤、劇烈運動或創(chuàng)傷后繼發(fā)。約30%～50%的ADPKD 患者在其一生中會發(fā)生泌尿系感染（包括腎囊腫感染），其中女性更常見。ADPKD 患者如果出現(xiàn)囊內(nèi)出血或感染，其中50%～70%會感到腰背部疼痛，可呈急性或慢性絞痛。臨床診斷多囊腎，詳盡的家族史調(diào)查是非常必要的，而對于已明確診斷患者，雖然40歲前腎功能可相對正常，但需積極控制高血壓，保持規(guī)律、健康的生活習慣，預防血尿、泌尿系感染的發(fā)生，能有效保護腎功能，延緩腎功能惡化［2］。本文報告1例ADPKD 患者，其病情復雜，合并難以控制的肉眼血尿、反復腎臟囊腫感染，以及嚴重白細胞和血小板低下、貧血、低蛋白血癥，并且已行血液透析。筆者對該患者進行了臨床診療和家系分析，旨在為臨床進一步研究ADPKD 發(fā)病規(guī)律和遺傳特性提供資料。

1 病例的一般資料、癥狀體征和檢查結(jié)果

患者50歲，女性，因反復腰酸、腹痛伴肉眼血尿4天入院。曾在20歲時發(fā)現(xiàn)“多囊腎”。家族史為典型常染色體顯性遺傳。高血壓10余年，藥物控制在140／80mmHg。2007年因腰酸乏力于外院就診，診斷為慢性腎功能不全，肌酐水平達353.6μmol／L，以口服大黃、蟲草制劑等保腎治療。就診前4天腰腹脹痛加重，合并持續(xù)性肉眼血尿，伴發(fā)熱38.5℃。入院后查體，體溫36.5℃，血壓111／90mmHg，腎病面容，眼瞼蒼白，心率85次／min，未聞及異常心音，雙肺底可聞及濕性啰音。血常規(guī)檢查結(jié)果：白細胞計數(shù)2.7×109／L，血紅蛋白57g／L，血小板計數(shù)46×109／L，C反應蛋白54mg／L；糞便常規(guī)結(jié)果：隱血（-）；尿常規(guī)結(jié)果：尿蛋白（2+），亞硝酸鹽（+），隱血（3+），尿白細胞（3+），白細胞計數(shù)27個／μl。生化檢查結(jié)果：白蛋白31.90g／L，血尿素氮38.22mmol／L，血肌酐1290.10μmol／L，胱抑素C 11.03mg／L，甲狀旁腺激素264.60pg／ml，血漿凝血酶原時間18s。尿培養(yǎng)結(jié)果：大腸埃希菌。腎臟超聲提示雙側(cè)多囊腎，部分囊腫透聲極差，伴絮狀回聲。CT 結(jié)果：雙側(cè)多囊腎，左腎多發(fā)結(jié)石，肝臟多發(fā)囊腫，脾大，盆腔少量積液，左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大。MRI結(jié)果：雙腎、肝臟多發(fā)囊腫，腎臟體積巨大，喪失正常組織結(jié)構(gòu)，呈長T1、T2信號（圖1）。

［本文圖1見封4］

2 病例家系分析

病例1：為先證者（Ⅲ1），女性，50歲，因反復腰酸、腹痛伴肉眼血尿4天于本院治療，20余年前體檢診斷為多囊腎，8年前出現(xiàn)高血壓，且逐年升高，平時口服降壓藥將血壓控制在140／90mmHg左右，2年前出現(xiàn)間斷肉眼血尿，5年前初次發(fā)現(xiàn)肌酐達353.60μmol／mol，長期服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類降壓藥、大黃及蟲草制劑等保腎治療，彩超提示多囊肝、多囊腎、腎結(jié)石。此次入院病情較重，出現(xiàn)持續(xù)性肉眼血尿，肌酐達1290.10μmol／L，結(jié)合病史、體征及輔助檢查，診斷為常染色體顯性遺傳多囊腎病、囊腫出血、慢性腎臟病5期、囊腫感染、腎結(jié)石、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。

病例2：先證者之外祖母（Ⅰ1），據(jù)先證者回憶，其外祖母約53歲時因反復雙下肢浮腫伴血尿去世，因當時醫(yī)療條件所限，未明確診斷，結(jié)合ADPKD 遺傳特性及先證者外祖父體檢未發(fā)現(xiàn)多囊腎，可以判斷該家系致病基因來自患者外祖母。

病例3：先證者之母（Ⅱ1），曾超聲診斷為多囊腎、多囊肝，有高血壓、血尿、腎功能不全病史10年左右，未系統(tǒng)治療，未進行血液透析，51歲因尿毒癥去世。

病例4：先證者之舅（Ⅱ2），曾超聲診斷為多囊腎、多囊肝，無高血壓、血尿、腎功能不全病史，定期體檢時，腎功能、血壓均正常。

病例5：先證者之舅（Ⅱ5），曾超聲診斷為多囊腎、多囊肝，有高血壓、腎功能不全病史多年，無血尿史，未系統(tǒng)治療，未進行血液透析，56歲因尿毒癥去世。

病例6：先證者之舅（Ⅱ6），曾超聲診斷為多囊腎，有高血壓病史約12年，未系統(tǒng)治療，無血尿史，未進行血液透析，53歲因尿毒癥去世。

病例7：先證者之弟（Ⅲ2），現(xiàn)年45歲，有高血壓病史20年，4年前曾發(fā)現(xiàn)血尿于本院就診，超聲診斷為多囊腎、多囊肝及合并慢性腎功能不全，肌酐達300.00μmol／L。

病例8：先證者之表姐（Ⅲ14），具體高血壓、腎功能不全病史不詳，但曾診斷為多囊腎、多囊肝，47歲因血尿、尿毒癥去世。

病例9：先證者之表姐（Ⅲ16），50歲，10年前超聲診斷為多囊腎、多囊肝，有高血壓病史2年，無血尿史，有慢性腎功能不全病史4年，近期于本院查肌酐350.00μmol／L，尿蛋白（-），尿隱血（-）。

病例10：先證者之表妹（Ⅲ17），46歲，10年前超聲診斷為多囊腎，無高血壓、血尿病史，有慢性腎功能不全病史1年，近期于本院查肌酐153.60μmol／L，尿蛋白（2+），尿隱血（+）。

病例11：先證者之子（Ⅳ1），29歲，無高血壓、血尿、腎功能不全病史，無任何不適，10余年未體檢，此次在本院查超聲提示雙腎多發(fā)大小不等囊腫，血壓、尿常規(guī)及腎功能正常，診斷為多囊腎。

該家系4代，共77人，其中11人患ADPKD，發(fā)病率為14.29%。11名患者中，男5例，女6例，男女發(fā)病機會差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。10名患者能提供完整病史，其中5例死亡，死因均為尿毒癥，平均生存年齡52.00±2.97歲；合并肝囊腫7例，占患病人數(shù)的63.64%，發(fā)生高血壓者7例，年齡40.00±7.35歲，占患病人數(shù)的63.64%；發(fā)生血尿者6例，占患病人數(shù)的54.55%；發(fā)生腎功能不全者9例，占患病人數(shù)的81.81%，年齡為42.80±2.23歲；進展至終末期腎?。‥SRD）者6例，占54.55%，年齡為51.30±3.39歲；伴發(fā)腎結(jié)石1例；反復泌尿系感染1例。

對患者家系中具有高患病風險人群進行篩查發(fā)現(xiàn)Ⅲ3、Ⅲ4、Ⅲ5、Ⅲ6、Ⅲ13、Ⅲ15、Ⅲ18、Ⅲ19超聲檢查均未發(fā)現(xiàn)多囊腎及多囊肝，年齡又均＞30歲?；诔曉\斷可靠性高［2］，可據(jù)此基本確定該人群未患ADPKD，其子女也無患ADPKD 風險。Ⅳ2、Ⅳ3、Ⅳ4、Ⅳ5、Ⅳ6、Ⅳ7，超聲檢查也未發(fā)現(xiàn)多囊腎及多囊腫，但考慮到這些人年齡均＜30歲，超聲診斷存在一定的假陰性［2］，因此建議該人群進一步行基因診斷，以保障預后以及優(yōu)生優(yōu)育［3，4］。篩查還發(fā)現(xiàn)先證者之子Ⅳ1為ADPKD 患者。見圖2。

圖2 先證者家族系譜圖

3 小結(jié)

ADPKD 為常染色體顯性遺傳病，根據(jù)孟德爾遺傳定律，其發(fā)病特征為父母任何一方患病，子女可獲得50%囊腫基因而發(fā)病，無病個體正?；榕?，其子女不發(fā)病。家族中代代患病，男女患病機會均等?？梢娫摷蚁捣螦DPKD 遺傳特性，根據(jù)先證者所供病史及死因推測，該家系致病基因可能來自其外祖母（Ⅰ1）。

ADPKD 的診斷主要根據(jù)家族遺傳史、影像學檢查和基因診斷。目前已經(jīng)明確引起多囊腎病突變的基因有致病基因1（PKD1）和致病基因2（PKD2）。PKD1與PKD2基因致病患者間主要區(qū)別是后者所致疾病通常較輕。為探討家系中患者病情的嚴重程度是否能夠預測ADPKD 致病基因型，Barua等［5］研究了包括67個PKD1基因致病家族和23個PKD2基因致病家族共481名成員，結(jié)果表明至少有一名家庭成員在55歲前進入ESRD，高度提示該家系致病基因為PKD1（陽性預測值100%，敏感性72%）；同時表明至少有一名家庭成員在70歲后進展為ESRD，提示該家系致病基因為PKD2（陽性預測值100%，敏感性72%）。因此，詳細的家族史可能是疾病嚴重程度判斷的重要信息。本文家系分析表明，該家系11名患者中5名發(fā)病者死亡，死亡原因均為尿毒癥，平均生存年齡52.00±2.97歲；發(fā)生腎功能不全的患者占81.81%，年齡為42.80±2.23歲，進入ESRD 階段的患者占54.55%，年齡為51.30±3.39歲，提示該家系致病基因可能為PKD1。值得注意的是，11名患者中有2名患者腎功能正常，其中先證者之子（Ⅳ1），現(xiàn)年29歲，平時無任何不適，此次因有患病風險進行超聲篩查，首次發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎臟存在大小不等多個囊腫，考慮診斷為ADPKD，但由于患者年齡＜30歲，腎功能尚處于代償期，檢查指標值尚屬正常范圍。對于這類患者，應加強相關(guān)知識的宣教，使其維持良好生活習慣，并定期檢查血壓及腎功能［6，7］。而先證者之舅（Ⅱ2），雖已確診為ADPKD，但無高血壓、血尿，腎功能也正常，且已年屆76歲。表明在同一家系中，ADPKD嚴重程度可能不同，存在一定的異質(zhì)性。

所以在收治ADPKD 患者時，首先需要對其家族史進行詳細詢問并繪制患者系譜圖，尤其注意對患者家系中有高?；疾★L險人群進行篩查，以發(fā)現(xiàn)潛在患者。如能對ADPKD 早期診斷和早期干預，可改善患者預后，提高生存質(zhì)量。

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