杜麗 吳菁 盧建

(廣東省婦幼保健院產(chǎn)前診斷與遺傳病診療中心，廣東廣州 510080)

Wolf-Hirschhorn綜合征(WHS)是由于4號染色體短臂末端缺失所引起的一種較為罕見的染色體病，因此也稱為4p-綜合征。該病的主要臨床表現(xiàn)是：具有特殊面容、生長發(fā)育障礙、智力低下、肌張力減退、癲癇、先心病、骨骼畸形等各種異常。新生兒發(fā)病率為 1/50000［1］，男女患者比例 1∶2，國內(nèi)罕見報道。本中心在對一例可疑染色體異常的患兒進(jìn)行微陣列比較基因組雜交(array CGH)檢測中發(fā)現(xiàn)4號染色體短臂末端(pter-p16．2)大概5 Mb的缺失，確診為Wolf-Hirschhorn綜合征。

1 臨床資料

患兒女，4歲，第一胎足月順產(chǎn)，出生后發(fā)現(xiàn)房間隔缺損，唇腭裂，均已行手術(shù)治療，現(xiàn)外形似1歲多兒童，鼻梁較寬，前額突出，小頭畸形，眼距寬，眼睛大而突出，小下頜，嘴角下垂，智力低下，發(fā)育遲緩，語言障礙，口齒不清，運(yùn)動障礙，行走困難，站立不穩(wěn)，需有人扶著才可以緩慢行走，見圖1?；純焊改干眢w健康，表形正常，非近親結(jié)婚，家族中無智力低下患者，母親妊娠期內(nèi)無服用藥物及射線接觸史。父母均已行外周血染色體檢查，未見異常。

2方法

采集患兒靜脈血2ml，使用QIAGEN公司生產(chǎn)的QIAamp DNA Blood Mini Kit進(jìn)行基因組DNA的提取，使用安捷倫公司生產(chǎn)的Sure Print G3 Human CGH Microarray(8*60k)的芯片進(jìn)行微陣列比較基因組雜交的檢測。

圖1 患兒照片(特殊面容、生長發(fā)育遲緩)

3結(jié)果

經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn) 4p16．3-p16．2(61552-5150410)約5 Mb的雜合性缺失，未見其他染色體異常，見圖2。

4 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及討論

WHS綜合征主要臨床表現(xiàn)為“希臘武士頭盔”外貌，所有患者都存在生長發(fā)育落后、肌張力減退、智力低下。多數(shù)WHS綜合征患兒患有癲癇，其他異常包括骨骼畸形、先天性心臟病、聽力喪失、尿路畸形和腦結(jié)構(gòu)異常等。Blanco-Lago等［2］對27例WHS患者研究分析，發(fā)現(xiàn)92%患兒存在宮內(nèi)生長受限，所有患兒具有精神運(yùn)動發(fā)育遲緩，90%以上患兒存在癲癇，確診的年齡平均為14個月。

圖2 患兒array CGH結(jié)果分析圖，箭頭處示4p16．3-p16．2約5 Mb的雜合性缺失

Wolf-Hirschhorn綜合征于 1965年由 Wolf和Hirschhorn首先報道了4號染色體短臂末端的缺失，關(guān)鍵區(qū)域在染色體 4p16．3的 165kb范圍內(nèi)，WHS的典型體征和癥狀與4號染色體短臂末端多種基因的丟失有關(guān)，是一個相鄰基因綜合征，具有一致而復(fù)雜的表型，涉及2個或更多相鄰基因座的小片段缺失，因此單一基因的丟失不能確切地解釋臨床表型癥狀。丟失片段的大小決定個體體征異常程度，丟失片段大的較片段小的有更嚴(yán)重的智力障礙和體征的異常［3］。

Zollino等［4］對80例 WHS患者研究分析，根據(jù)丟失片段的大小將WHS基因表型分為3種類型：①缺失小于3．5 Mb，引起輕微的表型效應(yīng)，不會有嚴(yán)重的畸形，這種類型可能臨床不易診斷。②缺失一般是在5～18 Mb，是較為常見的類型，可在很大程度上表現(xiàn)出WHS的表型特征。③有一個很大片段的缺失，在22～25 Mb范圍，可引起嚴(yán)重的表型效應(yīng)，基本上可做出明確的診斷，是典型的WHS綜合征的表現(xiàn)。傳統(tǒng)的染色體核型分析可檢出60%～70%WHS患者4號染色體短臂p16的缺失，以4號環(huán)狀染色體，嵌合型4p-和易位重復(fù)倒置等染色體異常，對于缺失片段較小的病例傳統(tǒng)的染色體核型分析不能檢測，所以我們選用微陣列比較基因組雜交對該病例進(jìn)行檢測。

85%～90%的WHS患者4號染色體的缺失源自新發(fā)生的突變，在開始形成生殖細(xì)胞(卵或精)或胚胎早期發(fā)育過程中隨機(jī)出現(xiàn)的染色體缺失。10% ～15%是家族遺傳性的，其親代一方為攜帶著，即4號染色體與其他染色體的重排，也稱做平衡易位，沒有遺傳物質(zhì)的改變，這種情況通常表型正常，然而當(dāng)其只將異常的4號染色體傳給子代時，則形成了不平衡的易位，導(dǎo)致上述基因的丟失而表現(xiàn)為Wolf-Hirschhorn 綜合征［3，5］，這種家族遺傳性的異常染色體，33%來自父方，67%來自于母親。

隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展，特別是分子生物學(xué)技術(shù)的飛速崛起，分子細(xì)胞遺傳檢測平臺的建立，微陣列比較基因組雜交(array CGH)技術(shù)取代染色體核型分析、熒光原位雜交等成為WHS綜合征的首選診斷方法。

［1］ Wright TJ，Clemens M，Quarrell O，et al．Wolf-Hirschhorn and Pitt-Rogers-Danks syndromes caused by overlapping 4p deletions［J］．Am J Med Genet，1998，75：345．

［2］ Blanco-Lago R，Malaga I，Garcia-Penas JJ，et al．Wolf-Hirschhorn syndrome．A series of 27 patients：their epidemiological and clinical characteristics．The current situation of the patients and the opinions of their caregivers regarding the diagnostic process［J］．Rev Neurol，2013，57(2)：49-56 ．

［3］ Dai Y，Yang J，Chen Y，et al．Microarray analysis of unbalanced translocation in Wolf-Hirschhorn syndrome［J］．Pediatr Int ，2013，55(3)：368-370．

［4］ Zollino M，Murdolo M，Marangi G，et al．On the nosology and patho-genesis of Wolf-Hirschhorn syndrome：genotype-phenotype correlation analysis of 80 patients and literature review［J］．Am J Med GenetC Semin Med Genet，2008，148C：257．

［5］ Zhu CJ，Huang ZY，Wu WQ，et al．Paternally originated Wolf-Hirschhorn syndrome detected by multiplex ligation-dependent probe amplification and microarray comparative genomic hybridization［J］．Zhonghua Er Ke Za Zhi，2012，50(6)：460-464．