樊子川 張 萍 楊 琳 詹國棟 梅 枚 胡 蘭 周文浩 郭曉紅 王慧君
色素失禁癥( IP) 是一種少見的X 染色體連鎖的顯性遺傳性疾病,發(fā)病率約為1/50 000[1~4],IP 臨床表型除皮膚損害外還可累及中樞神經系統(tǒng)、眼睛、毛發(fā)和牙齒等,可導致失明、驚厥、智力障礙等[5]。NEMO 基因共有序列NEMO△4-10 缺失可導致60% -80%的IP[6],其他的突變類型包括點突變、微重復和缺失等[7,8]。有日本學者曾2 次對日本IP 病例進行匯總,Ogawa 等[9]對1940 至1982 年的日本IP 患兒進行匯總,233 例IP 患兒中女性占91.8%,新生兒期發(fā)病71.0%,神經系統(tǒng)病變、眼部受累和牙齒受損的檢出率分別為11.6%、21.0%和9.4%;Okita 等[10]對2000 至2012 年的日本IP 患兒進行匯總,51 例IP 患兒中有陽性家族史占51%,發(fā)病年齡大多在新生兒期,皮膚表型主要分布在囊泡期和色素沉著期,其他表型主要累及神經系統(tǒng)和眼部,血嗜酸性粒細胞升高占88.6%。本文在分析2009 至2012 年復旦大學附屬兒科醫(yī)院( 我院) 收治的7 例IP 患兒臨床表型和NEMO 基因突變基礎上,檢索研究對象為中國人的IP 文獻,匯總中國IP 患兒臨床表型和NEMO 基因的突變數據。
1.1 診斷標準 依照Landy 和Donnai 的診斷標準[2]。
無家族史者主要診斷標準:①新生兒期出現(xiàn)皮疹,表現(xiàn)為紅斑、線性分布,血嗜酸性粒細胞增多;②典型線狀色素沉著,主要分布在軀干部,成人期變淡;③皮膚呈線狀萎縮,毛發(fā)受損。支持指標包括: a. 牙齒受累,b. 禿發(fā),c. 羊毛樣卷發(fā),d.指甲異常。至少需要1 條主要診斷指標,加1 條支持指標可確診。
有陽性家族史者臨床診斷標準:①曾具備典型皮疹的病史或皮疹的證據;②典型的皮膚損害表現(xiàn)( 色素沉著,原色素沉著部位皮膚相關斑痕,皮膚條狀無毛發(fā),禿發(fā)) ; ③牙齒異常;④羊毛樣卷發(fā);⑤視網膜疾??;⑥多次妊娠男胎流產。具備1 條臨床診斷指標即可診斷。
IP 分為4 期[2],第1 期為囊泡期( 炎癥反應期) ; 第2期為疣狀皮疹期;第3 期為色素沉著期;第4 期為萎縮期。
1.2 NEMO 基因缺失或突變檢測 采集動脈血2 mL,提取全基因組DNA。多重PCR 采用引物In2S 和JF3R[11]檢測NEMO 基因共有序列NEMO△4-10 缺失,內參引物為Rep3s 和JF3R[11]。引物In2 和JF3R[12]檢測NEMO 基因共有序列NEMO △4-10 缺失,以區(qū)別假基因的缺失; 引物Rev-2 和JF3R 檢測假基因△NEMO 4-10 缺失。對未發(fā)現(xiàn)大片段缺失的患兒,對NEMO 基因進行外顯子測序。
1. 3 文獻檢索和納入文獻標準 以“Incontinentia Pigmenti”AND“Chinese”檢索PubMed、Web of Science 數據庫;以“色素失禁癥”或“色素失調癥”檢索中國知網、維普中文科技期刊數據庫及中國生物醫(yī)學文獻數據庫,檢索時間均從建庫至2013 年4 月。同時滿足以下條件的文獻納入分析:①文獻是按照Landy 和Donnai 的診斷標準[2]診斷IP 的文獻;②可提取IP 致病NEMO 基因檢測或臨床表型數據;③研究對象為中國人。
2.1 本文7 例IP 臨床表型和NEMO 基因檢測情況 本文7 例IP 臨床表型見表1。5 例NEMO 基因共有序列NEMO△4-10 缺失,其中例7 合并假基因△NEMO 4-10 缺失;2 例( 例4 和5) 未檢測到共有序列NEMO△4-10 缺失或假基因△NEMO 4-10 缺失( 圖1) ; NEMO 基因外顯子測序未發(fā)現(xiàn)致病性突變;例4 發(fā)現(xiàn)1 個純合SNP。2.2 文獻檢索 共檢索到442 篇相關文獻,排除重復文獻167 篇,排除未明確是以Landy 和Donnai 的標準診斷[2]的83 篇IP 文獻,排除沒有描述IP 臨床表型或行NEMO 基因檢測的186 篇IP 文獻。6 篇文獻( 英文2 篇[11,13],中文4篇[14~17]) 報道IP 69 例,綜合本文7 例IP 共76 例。
如表2 所示,女68 例( 89. 5%) ,男8 例; 21.1%( 16例) 描述有陽性家族史,其中女性15 例,3 例患兒的母親或其外祖母或姨母有2 次以上男胎自然流產史,14 例患兒母親有類似臨床表型,1 例患兒的姐姐有反復皮疹、色素沉著斑;男性家族史患兒1 例,為父子患病。76 例均有皮膚受累;92.1%(70 例) 于新生兒期起病;53.9%(41 例) 神經系統(tǒng)受累,其中癲17 例(41.4%) 、運動發(fā)育落后和智力發(fā)育落后各9 例(22.0%) 、腦白質損傷12 例( 29.3%) 、EEG異常7 例(17.1%) 等;24.2%(16/66) 眼部受累,其中斜視5 例(31.2%) ,視網膜剝離4 例( 25.0%) ,視網膜發(fā)育不良、眼底出血和視神經萎縮各3 例(18.8%) ,視力受損2 例(12.5%) 等;39.6%( 19/48) 牙齒受累;31.0%( 22/71) 毛發(fā)受損;7.9%死亡( 6/76) ; 其他少見臨床表型: 先天性心臟病3 例,骨骼發(fā)育缺陷、環(huán)狀胰腺和肺囊變各1 例;58.3%(21/36) 血嗜酸性粒細胞升高; 皮膚組織活檢陽性率達95.7%(22/23) 。48 例行基因檢測的IP 患兒中,30 例(62.5%) IP 患兒發(fā)現(xiàn)有NEMO 基因突變,包括大片段缺失27 例( 假基因缺失3 例) ,點突變2 例和單個堿基缺失1例。18 例IP 患兒基因檢測未檢測到共有序列NEMO△4-10 缺失。
表1 本文7 例色素失禁癥患兒的臨床表型Tab 1 Summary of the clinical findings in 7 IP cases
圖1 NEMO 基因缺失結果Fig 1 Analysis of NEMO deletion
表2 中國色素失禁癥患兒的臨床特點Tab 2 Summary of the clinical features in Chinese IP cases
IP 可合并有其他系統(tǒng)的臨床表型,其中神經系統(tǒng)和眼部受累對患兒影響較大,最近一篇對IP 神經系統(tǒng)表型的Meta 分析結果顯示,795 例IP 患兒中不同程度的神經系統(tǒng)癥狀占30.4%,主要表現(xiàn)為癲( 42.0%) 、運動發(fā)育遲滯(25.7%) 、智力缺陷( 20.4%) 和小頭畸形( 4.1%) 等[18]。中國IP 患者53.9%發(fā)生不同程度的神經系統(tǒng)病變,具體表型與上述文獻報道相似。有研究認為神經系統(tǒng)受累的機制是炎癥或( 和) 微血管疾病造成的缺血有關[19],可引起非特異的信號改變[20]或導致終末期囊性腦白質軟化或殘疾[21]。IP 眼部病變的發(fā)生率為25% ~35%,視網膜剝離、增生性視網膜病變、先天性白內障和視力受損是常見的眼部問題[22]。有研究認為視網膜缺血性血管病變是主要原因,且其中某些病變呈進展性。視網膜血管病變一般開始于生后第1 周,在隨后的數周或數月繼續(xù)進展,最終出現(xiàn)視網膜脫離和晶狀體后團塊形成[21]。中國IP 患者24.2%(16/55) 存在眼部受累,低于2010 年Meta 分析報道的36.5%[23],主要表現(xiàn)為眼底出血、視力受損和視網膜病變( 視網膜剝離、視網膜發(fā)育不良) 。提示IP 患兒存在神經系統(tǒng)和眼部的病變時,早期評估和治療對患兒的預后十分重要。
目前中國IP 的診斷主要根據病史、皮疹的特征性表現(xiàn)及演變[24],Landy 和Donnai 的診斷標準[2]中的主要表型在中國IP 患者均有所體現(xiàn)。血嗜酸性粒細胞升高作為Landy和Donnai 診斷標準中一個主要的指標,中國IP 患兒58.3%(21/36) 血嗜酸性粒細胞升高,日本學者Okita 等報道[10]的嗜酸性粒細胞升高陽性率為88.6%,中日之間的差距可能與中國醫(yī)生對IP 患兒血嗜酸性粒細胞的檢測意識或記錄主動性有關。在Landy 和Donnai 的診斷標準[2]中未見皮膚活檢指標,同樣日本學者Okita 的51 例日本IP 患兒的皮膚組織活檢陽性率達100%[10],中國IP 患兒95.7%皮膚組織活檢陽性,表現(xiàn)為紅斑期、疣狀增生期和色素異常期。因此,皮膚組織活檢可能對IP 患兒有很好的診斷價值。
本文匯總的76 例中國IP 患兒中48 例行NEMO 基因檢測,共有序列NEMO △4-10 缺失的IP 患兒27 例(56.3%) 。西方學者發(fā)現(xiàn)NEMO 基因共有序列NEMO△4-10 缺失可以導致60% ~80% 的IP[6],中國IP 患兒的NEMO 基因大片段缺失比例與其基本一致。NEMO△4-10缺失的27 例中國IP 患兒中,有家族史6 例。對無明確家族史的患兒,或同時只有皮膚表型的患兒,可行基因檢測,以幫助明確診斷。18 例IP 患兒基因檢測未發(fā)現(xiàn)有NEMO基因共有序列NEMO△4-10 缺失,其可能原因是47,XXY核型( Klinefelter 綜合征) 、染色體重組和體細胞嵌合現(xiàn)象、X 染色體失活等[25~28],因納入文獻均未檢測染色體核型和體細胞基因突變,其致病原因還有待研究。
表2 顯示,2/33 例(6.1%) 點突變,其中1 例患兒的母親也發(fā)現(xiàn)有相同的突變,1 例為新發(fā)突變。文獻報道,除NEMO 基因 共 有 序 列NEMO △4-10 缺 失 外,10% 患 兒NEMO 基因突變類型為微缺失、點突變等[7,8]。1 例單個堿基缺失IP 患兒,其母親也發(fā)現(xiàn)有相同的突變。上述突變可導致NEMO 基因的表達過程發(fā)生障礙,其所編碼的蛋白質功能部分失活甚至完全失活,導致疾病的發(fā)生[29]。
合并有神經系統(tǒng)和眼部受累的IP 患兒預后較差;與西方國家相比,中國IP 患兒在某些臨床表現(xiàn)方面有其自身的特點,比如:皮膚活檢陽性率較高等。因此提高兒科醫(yī)師對該疾病的認識,制定合理的診療和隨訪計劃,對患兒的預后十分重要。近年來,隨著分子診斷方法的不斷進步,可以對患兒進行合理的產前診斷和早期干預,并可為家庭提供適當的遺傳咨詢。
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