尚毅 方偉 廖萬清

(1.北京海軍總醫(yī)院，北京 100037;2.上海長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚病與真菌病研究所 全軍真菌病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚科，上海 200003)

接合菌病(Zygomycosis)是由接合菌門(Zygomycota)真菌 (主要是毛霉目和蟲霉目)侵犯免疫功能低下或正常宿主引起的感染性疾病，近幾十年來呈現(xiàn)出逐漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)［1］。依據(jù)感染部位，接合菌病可分為五種臨床類型:鼻腦型、肺型、皮膚型、胃腸道型以及播散感染型，其共同特點(diǎn)是病情進(jìn)展較快，易侵犯血管引起血栓栓塞及組織壞死［2］。其中皮膚感染型僅次于鼻腦型和肺型居第三位 (約占接合菌病19%)［1］。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，皮膚型接合菌感染病原體主要有:少根根霉 (Rhizopus arrhizus)、傘狀犁頭霉 (Absidia corymbifera)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)、灰色小克銀漢霉(Cunninghamella bertholletiae)、瓶霉 (Saksenaea vasiformis)以及雅致鱗質(zhì)霉 (Apophysomyces elegans)等。近年來，我國(guó)陸續(xù)報(bào)道了多例多變根毛霉 (Rhizomucor variabilis)感染所致的皮膚接合菌?。?-5］。為進(jìn)一步明確其流行特點(diǎn)和臨床診療特征，本研究系統(tǒng)性回顧分析了1991年至今我國(guó)報(bào)道的13例境內(nèi)感染病例。

1 方 法

以“接合菌病”、“毛霉病”、“多變根毛霉”、“皮膚感染”以及“中國(guó)”等為關(guān)鍵詞，從“Pubmed”、“重慶維普”、“CNKI系列數(shù)據(jù)庫(kù)”以及“萬方數(shù)據(jù)庫(kù)”等數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)搜索所有相關(guān)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。所有納入病例均以病理診斷或真菌培養(yǎng)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且有明確的病原體菌種鑒定。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，采集所有患者的基本特征 (年齡、性別、職業(yè)、生活地區(qū))、病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查(包括真菌鏡檢和培養(yǎng)、病理和分子生物學(xué)診斷等)、治療以及預(yù)后等相關(guān)信息。

2 結(jié) 果

通過文獻(xiàn)檢索，一共獲得“我國(guó)多變根毛霉性皮膚接合菌病”相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道16篇 (其中中文文獻(xiàn)12篇，英文報(bào)道4篇)，排除3例重復(fù)報(bào)道病例后，本研究共納入13例多變根毛霉皮膚?。?-18］。所有病例均經(jīng)過病理學(xué)診斷和真菌培養(yǎng)鑒定確診，其中2000年以前報(bào)道2例，2000年以后報(bào)道11例。

2.1 基本特征

本研究納入的13例多變根毛霉皮膚感染報(bào)道中，患者平均發(fā)病年齡為34±17(5～65)歲，其中女性7例(53.8%)，職業(yè)多為農(nóng)民或生活于農(nóng)村地區(qū)。我國(guó)多變根毛霉所致皮膚接合菌病地理分布如圖1所示，以長(zhǎng)江流域 (69.2%)最為常見(江蘇6例，上海、湖北、重慶各1例)，此外山東、河北以及廣東亦有散發(fā)病例報(bào)道 (見圖1)。該病多為慢性起病，多數(shù)患者重視不足就診較晚，病程5個(gè)月～16 a不等 (平均6.1±5.5 a)。臨床結(jié)局多數(shù)治愈 (8例，72.7%)，2例療效不佳常復(fù)發(fā)，3例失隨訪。

圖1 我國(guó)多變根毛霉皮膚感染的地理分布Fig.1 Geographic distribution of primary cutaneous zygomycosis caused by Rhizomucor varibilis in China

2.2 臨床表現(xiàn)

所有患者感染部位以顏面部(10例，76.9%)最為常見，其次為上肢 (3例，23.1%)，均無系統(tǒng)性侵犯，4例局部擴(kuò)散侵及鄰近組織器官 (3例侵犯上腭、鼻甲和/或鼻竇，1例沿上肢侵及頸部)。所有患者無明顯的免疫功能損傷史，6例感染部位有明確的外傷、手術(shù)、蟲咬或異物損傷病史。起始臨床表現(xiàn)多為局部紅斑、丘疹和 (或)結(jié)節(jié) (12例，92.3%)，后皮損緩慢擴(kuò)展侵犯周圍組織形成浸潤(rùn)性斑塊并發(fā)生潰瘍壞死。僅有1例患者起始表現(xiàn)為上腭黏膜潰瘍，而后出現(xiàn)鼻背部皮膚及皮下組織的感染［15］。局部最常見的臨床表現(xiàn)為潰瘍 (12例，92.3%)，伴有明顯滲出(多為膿性或膿血性分泌物)，并形成痂皮(11例)，表現(xiàn)為膿痂、黑痂或血痂;其次為紅斑、斑塊各9例 (69.2%)，而丘疹、結(jié)節(jié)分別有7例 (53.8%)(見表1)。局部組織壞死潰瘍后可伴發(fā)疼痛(6例，46.2%)，而瘙癢癥狀并不多見 (3 例，23.1%)。此外，多變根毛霉原發(fā)皮膚感染多無明顯全身癥狀，僅兩例患者出現(xiàn)發(fā)熱，兩例出現(xiàn)顯著的體重下降，無鄰近淋巴結(jié)腫大;體重下降可能與局部潰瘍(咽部或軟腭)導(dǎo)致的進(jìn)食疼痛受限有關(guān)［7，15］。有兩例患者合并細(xì)菌感染，分別為淺黃金色單胞菌、金黃色葡萄球菌［15］和摩氏摩根菌［7］感染。免疫相關(guān)的輔助檢查顯示，4例患者淋巴細(xì)胞輕度數(shù)量減少或功能損傷 (見表1)。

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2.3 診斷方法

由于其臨床表現(xiàn)的非特異性，4例曾誤診為異物肉芽腫、結(jié)核性肉芽腫及 Wegener肉芽腫［6-7，9，18］。所有病例最終經(jīng)病理學(xué)檢查和真菌學(xué)鑒定確診，各病原體均鑒定至菌種水平，其中4個(gè)菌株經(jīng)過分子生物學(xué)方法(基因組ITS區(qū)PCR擴(kuò)增測(cè)序)鑒定 (見表1)。皮膚多變根毛霉感染的病理學(xué)特點(diǎn)，均表現(xiàn)為真皮中下層的肉芽腫性改變，淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)明顯，可見寬大不規(guī)則的透明無隔菌絲，但未侵及血管。所有菌株最適合生長(zhǎng)溫度25～30℃，最高生長(zhǎng)溫度38℃，其中2株菌經(jīng)形態(tài)學(xué)和生理生化特點(diǎn)鑒定為多變根毛霉規(guī)則變種［5，10］。

2.4 治療及預(yù)后

抗真菌藥物(兩性霉素B和/或唑類藥物)是本研究所有納入病例的主要治療方法(見表1)。除1例患者拒絕接受治療并失隨訪外，余下12例經(jīng)不同抗真菌藥物治療后8例獲得臨床痊愈，2例療效不佳病情反復(fù)，2例療效確切但失隨訪。8例患者接受兩性霉素B治療者，除1人失訪外7例均獲痊愈。未接受兩性霉素B治療的患者中，使用不同唑類藥物治療療效不同:1例經(jīng)伊曲康唑治愈;1例經(jīng)氟康唑治療后癥狀顯著緩解但真菌檢查始終陽性;另有兩例癥狀反復(fù)，療效不佳。臨床療效與致病菌對(duì)抗真菌藥物敏感性密切相關(guān)，納入文獻(xiàn)中3篇報(bào)道抗真菌藥敏檢測(cè)結(jié)果，提示多變根毛霉對(duì)兩性霉素B敏感，對(duì)氟康唑、伊曲康唑等唑類藥物以及棘白球素類藥物相對(duì)不敏感或抵抗［6，15，18］。

3 討 論

多變根毛霉是全球分布的一種絲狀真菌，主要寄生于土壤和腐爛果蔬中，罕見感染人類的報(bào)道。與根毛霉屬其他菌種比較，其最大的區(qū)別在于熱耐受力顯著下降［19］，不能在54℃環(huán)境中生存，其最高生長(zhǎng)溫度為38℃，最佳生長(zhǎng)溫度為24～30℃［12］。而高溫耐受能力是制約真菌感染人體的重要因素，可能正因?yàn)槿绱耍嘧兏共幌衿渌瑢倬N(如微小根毛霉)一樣易播散感染宿主深部組織器官，常表現(xiàn)進(jìn)展緩慢的惰性皮膚感染。

完整的皮膚黏膜是人體抵御毛霉菌皮膚感染的重要屏障。在本研究的13例患者中，感染全部發(fā)生于暴露部位 (10例面部，3例上肢)，6例有明確的外傷、手術(shù)、蟲咬等皮膚創(chuàng)傷病史(見表1)，且大多數(shù)患者生活于農(nóng)村地區(qū)使多變根毛霉的感染幾率增加。除了4例患者淋巴細(xì)胞數(shù)量輕度減少外，所有13例多變根毛霉患者均無明顯的免疫功能抑制或基礎(chǔ)疾病 (如糖尿病等)，與國(guó)外皮膚接合菌病文獻(xiàn)報(bào)道一致［2，20］。盡管如此，患者免疫功能狀態(tài)對(duì)接合菌感染的臨床表現(xiàn)及結(jié)局具有重要的影響［21］。本研究中第10例患者在誤診“Wegener肉芽腫”后曾予以“地塞米松”治療40多天，后整個(gè)面部迅速出現(xiàn)大面積潰瘍，其病情的急劇惡化可能與激素治療所致免疫抑制相關(guān)［7］。

多變根毛霉皮膚感染常表現(xiàn)為紅斑、丘疹或結(jié)節(jié)，伴有或不伴有瘙癢、疼痛及發(fā)熱等癥狀;病程常比較緩慢，如無藥物干預(yù)則漸漸出現(xiàn)破潰壞死、結(jié)痂，伴明顯的膿性和/或血性分泌物。由于發(fā)病率較低，加之臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床醫(yī)生常認(rèn)識(shí)不足，常易誤診。由于多變根毛霉感染多發(fā)生于面部、上肢等暴露部位，容貌毀損是其最主要的并發(fā)癥，必須引起高度重視。接合菌感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)在于真菌學(xué)和病理學(xué)診斷。

抗真菌藥物和治療時(shí)機(jī)的選擇是影響多變根毛霉感染結(jié)局的最重要因素。目前多數(shù)研究證實(shí)，兩性霉素B是多變根毛霉最為敏感的藥物［22］，本研究中8例經(jīng)兩性霉素B治療患者均獲得理想效果。多變根毛霉對(duì)唑類藥物具有不同的敏感性［22］。不同的研究顯示多變根毛霉對(duì)伊曲康唑表現(xiàn)出不同的敏感性［15］，本研究不同患者應(yīng)用伊曲康唑治療后療效不完全一致。第9例患者單用伊曲康唑獲得理想療效，可能與臨床表現(xiàn)較輕(僅丘疹斑塊無破潰壞死)藥物干預(yù)較早密切相關(guān)［18］。因此，早期治療對(duì)多變根毛霉皮膚感染的臨床治愈及并發(fā)癥預(yù)防十分重要。

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