楊 波 藍(lán) 程 周旭春 (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科,重慶400016)
γδT細(xì)胞是1986年發(fā)現(xiàn)的一個重要T淋巴細(xì)胞亞型,主要分布在黏膜相關(guān)淋巴組織,其中腸道的γδT細(xì)胞是分布在該組織中的主要T細(xì)胞亞型。大量研究表明在機(jī)體受到細(xì)菌、病毒和寄生蟲感染后,γδT細(xì)胞能快速增殖并通過誘導(dǎo)凋亡、ADCC、抗原呈遞和免疫調(diào)節(jié)等途徑發(fā)揮免疫功能。
構(gòu)成TCR的肽鏈有α、β、γ和δ四種類型,根據(jù)肽鏈的不同,TCR分為TCRαβ和TCRγδ,據(jù)此,T細(xì)胞分為αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞。TCR的γ鏈和δ鏈基因由V、D、J、C四個區(qū)組成,其中V區(qū)是TCR識別抗原肽一MHC復(fù)合物的功能區(qū)。按照表達(dá)TCR可變區(qū)基因產(chǎn)物的不同將γδT細(xì)胞分成許多亞型,由于T細(xì)胞亞群往往只取用受體庫中有限的一部分,即只取用特定的VγVδ和連接區(qū)序列的組合,導(dǎo)致了TCRγδ結(jié)構(gòu)較為單調(diào),但因連接區(qū)(J區(qū))的重組,TCRγδ又具多樣性潛能,如外周血表達(dá) Vγ9δ2,消化道粘膜表達(dá)Vγ7Vδ4/6。不同部位不同亞類的γδT 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和功能不完全相同[1,2]。
γδT細(xì)胞既具有αβT細(xì)胞的部分功能又能發(fā)揮免疫球蛋白的作用,它是非特異性免疫的關(guān)鍵成分。γδT細(xì)胞的抗原識別具有如下特點(diǎn):(1)γδT細(xì)胞的分子結(jié)構(gòu)及抗原結(jié)合特性同免疫球蛋白更為相似,可直接識別抗原;(2)γδT細(xì)胞能識別的抗原大多數(shù)是小分子量的非蛋白類分子和脂質(zhì)成分,也能識別非典型的MHC-Ⅰ類分子、病毒表面蛋白以及HSP60;(3)γδT細(xì)胞識別抗原無MHC限制性,且多肽無需被處理為小分子肽段,可以以完整的形式被識別,故能對抗原作出快速免疫應(yīng)答;(4)分布在不同組織中的γδT細(xì)胞可以表達(dá)不同的TCR識別不同性質(zhì)的抗原,在同一組織中的γδT細(xì)胞則表達(dá)相同的 TCR 識別相同性質(zhì)的抗原[3,4]。
3.1 主要生物學(xué)功能 γδT細(xì)胞既具有來源于髓系的細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和髓系樹突狀細(xì)胞的非特異性免疫特征,又具有來源于淋巴細(xì)胞系的B細(xì)胞和αβT細(xì)胞的特異性免疫特征,γδT細(xì)胞在抗感染免疫過程中的主要生物學(xué)功能有:(1)直接溶解靶細(xì)胞:激活的γδT細(xì)胞能通過顆粒酶-穿孔素途徑直接裂解靶細(xì)胞,也可經(jīng)由Fas-FasL、IFN-γ 誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡[5,6];(2)抗體依賴的細(xì)胞毒作用:經(jīng)某些膜表面受體如FcγR,發(fā)揮ADCC作用,并通過分泌IL-2增強(qiáng)其細(xì)胞毒效應(yīng)[7];(3)通過激活、抑制或募集其它免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫作用:如樹突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、αβT細(xì)胞和B細(xì)胞都與γδT細(xì)胞抗感染功能密切相關(guān)[8-10];(4)抗原呈遞作用:部分激活的γδT細(xì)胞可以分化為 APC,表面高表達(dá) MHC-Ⅱ類分子及 CD80、CD86和CCR7等,加工處理抗原,交叉呈遞給αβT細(xì)胞激發(fā)特異性免疫應(yīng)答[11,12];(5)γδT 細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能:激活的γδT細(xì)胞可以抑制Foxp3(+)Tregs增殖[13],也可以產(chǎn)生 IL-10、TGF-β 發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[14];(6)免疫監(jiān)視作用:記憶性 γδT 細(xì)胞表面通過高表達(dá)CCR7,CD161等可以防止病毒擴(kuò)散、抵抗機(jī)會性感染、發(fā)揮免疫監(jiān)視作用[15,16]。
3.2 γδT細(xì)胞與細(xì)菌感染
3.2.1 結(jié)核分枝桿菌 結(jié)核分枝桿菌可侵犯全身各器官,以肺部最為多見。先前的大量研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在感染早期,γδT細(xì)胞分泌毒性的IFN-γ殺死感染的巨噬細(xì)胞并促進(jìn)肉芽腫形成。最近,Kubota等[6]發(fā)現(xiàn)在感染時Vδ2T細(xì)胞能產(chǎn)生顆粒溶解酶和穿孔素降低細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核分枝桿菌的活性,并能產(chǎn)生IFN-γ誘發(fā)巨噬細(xì)胞對其初始?xì)?,同時激活感染部位樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞能力,引發(fā)特異性免疫。Gong等[13]研究結(jié)核分枝桿菌感染時還發(fā)現(xiàn)γδT細(xì)胞有免疫調(diào)節(jié)能力,他們用磷酸化抗原激活的Vγ2Vδ2T細(xì)胞能與Tregs相互作用;短療程的IL-2治療后,誘導(dǎo)增加CD4(+)CD25(+)Foxp3(+)T細(xì)胞能抑制因結(jié)核分枝桿菌感染而增加的Vγ2Vδ2T細(xì)胞的數(shù)量,在加用磷酸化抗原激活的Vγ2Vδ2T細(xì)胞后能下調(diào)因IL-2引起CD4(+)CD25(+)Foxp3(+)T細(xì)胞的擴(kuò)增。由此可見γδT細(xì)胞是從多時間點(diǎn)、多途徑參與對結(jié)核桿菌的殺傷。
3.2.2 傷寒桿菌 傷寒桿菌感染時主要累及全身單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng),病變突出表現(xiàn)在腸道淋巴組織,腸系膜淋巴結(jié)、肝、脾和骨髓等處。Pieper[17]在研究感染沙門氏菌的雛鳥時發(fā)現(xiàn),感染沙門氏菌后血液和脾臟內(nèi)表達(dá)CD8αα的γδT細(xì)胞會快速增殖,并能提高 Fas、IL-2Rα 和 IFN-γ 的轉(zhuǎn)錄。Li等[18]用鼠傷寒沙門氏菌腸道感染模型研究表明腸上皮淋巴組織的 γδT細(xì)胞亞型通過表達(dá) NKG2D、CD8αα、FasL和IFN-γ發(fā)揮免疫監(jiān)視和清除感染上皮細(xì)胞的功能,還與上皮細(xì)胞分泌角化細(xì)胞生長因子相關(guān),促進(jìn)上皮細(xì)胞的再生進(jìn)而限制病原菌的進(jìn)一步入侵[18]??梢?,γδT細(xì)胞的作用較局限,主要體現(xiàn)在早期防御階段,但傷寒桿菌感染時有吞噬功能的吞噬細(xì)胞與γδT細(xì)胞之間的相互作用卻不能清除傷寒桿菌,是否有吞噬細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的破壞?這些值得我們探討。
3.2.3 大腸桿菌 大腸桿菌是腸道中最主要且數(shù)量最多的細(xì)菌。研究發(fā)現(xiàn)大腸桿菌感染后激活的γδT細(xì)胞通過產(chǎn)生IFN-γ去進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞并釋放IL-15,分泌的IL-15促使γδT細(xì)胞在感染部位集聚參與局部抗炎,還通過自身釋放的IL-17募集中性粒細(xì)胞發(fā)揮抗感染功能;最近,Wu等[11]用共聚焦顯微鏡、透射電鏡和功能性抗原呈遞法分析發(fā)現(xiàn),人類外周血的γδT細(xì)胞能通過抗體調(diào)理素和CD16分子的介導(dǎo)識別并捕獲大腸桿菌,然后經(jīng)過表達(dá)的MHC-Ⅱ類分子發(fā)揮抗原呈遞功能。因此,γδT細(xì)胞和APC一樣作為非特異性和特異性免疫應(yīng)答連接的紐帶,一方面作為效應(yīng)細(xì)胞直接參與對病原體的殺傷,另一方面發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞功能引發(fā)特異性免疫加入感染免疫過程。
3.2.4 單核細(xì)胞增生性李斯特菌 李斯特菌是一種人畜共患病的病原菌,感染后主要表現(xiàn)為敗血癥、腦膜炎和單核細(xì)胞增多。感染時,活化的巨噬細(xì)胞可以激活γδT細(xì)胞,使其具有細(xì)胞毒性,并殺傷活化的巨噬細(xì)胞,維持正常巨噬細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,從而控制慢性炎癥的發(fā)生。Rhodes等[19]用李斯特菌感染γδT細(xì)胞缺陷小鼠后,小鼠肝細(xì)胞在能分泌TNF-α的CD8+T細(xì)胞的介導(dǎo)下出現(xiàn)嚴(yán)重和廣泛的肝細(xì)胞壞死,而激活的巨噬細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞與Vγ4T細(xì)胞接觸后分泌IL-10可以減輕肝損傷,Vγ4T細(xì)胞還能控制CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增并通過IL-10調(diào)節(jié)和減少TNF-α的分泌。Meeks等[20]發(fā)現(xiàn),李斯特菌感染的早期,有大量IL-17的產(chǎn)生,而γδT細(xì)胞是IL-17的主要來源,研究者推測γδT細(xì)胞可能通過分泌IL-17募集中性粒細(xì)胞而加速細(xì)菌的清除??梢姡忙腡細(xì)胞可以通過多種途徑參與免疫過程,其中以產(chǎn)生各種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的作用尤為突出。
3.2.5 其它 布魯氏菌感染時,Vδ2T細(xì)胞能直接溶解吞噬有布氏菌的巨噬細(xì)胞,并通過Fas-Fas配體降低細(xì)菌數(shù)量、限制感染的擴(kuò)散,在感染的早期還能通過巨噬細(xì)胞分泌的IFN-γ發(fā)揮快速抗感染能力[21]。幽門螺桿菌存在時外周血的γδT細(xì)胞數(shù)量會明顯增加,并與胃竇的炎癥程度密切相關(guān),清除HP后,γδT細(xì)胞數(shù)量會明顯下降[22],這種現(xiàn)象是否與γδT細(xì)胞分泌的抗炎因子或者表面的Toll樣受體相關(guān)還值得更深入的研究。
3.3 γδT細(xì)胞與病毒感染
3.3.1 輪狀病毒 輪狀病毒主要感染小腸上皮細(xì)胞引起腹瀉。Wen等用豬研究輪狀病毒感染時γδT細(xì)胞的功能,發(fā)現(xiàn) CD2+CD4-和 CD4-CD8-γδT 細(xì)胞能通過直接分泌IFN-γ或者促進(jìn)CD4+αβT細(xì)胞增殖并分泌IFN-γ促進(jìn)炎癥反應(yīng)。而CD2+CD4+γδT細(xì)胞主要是通過直接分泌IL-10、TGF-β或者促進(jìn)CD4+αβT細(xì)胞增殖并分泌 IL-10、TGF-β 以及表達(dá)FoxP3(+)來調(diào)節(jié)T細(xì)胞表達(dá)。γδT細(xì)胞通過增加TLR2、TLR4和 TLR9的表達(dá)以及釋放 IFN-γ、TGF-β 來對抗輪狀病毒感染[23]??梢?γδT細(xì)胞可以通過改變自身受體的表達(dá)和對其它免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)共同參與免疫應(yīng)答過程。
3.3.2 流感病毒 流感病毒是一種造成人類及動物患流行性感冒的RNA病毒。γδT細(xì)胞在流感病毒感染后期能識別由病毒感染引起表達(dá)的HSP,產(chǎn)生調(diào)節(jié)性免疫應(yīng)答,通過分泌調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子來減弱免疫應(yīng)答的強(qiáng)度[4]。在體外利用IPP活化健康人的Vγ9Vδ2T細(xì)胞能通過NKG2D、細(xì)胞間的直接接觸、Fas-FasL和穿孔素一顆粒酶等途徑殺傷感染流感病毒的巨噬細(xì)胞,抑制病毒復(fù)制[5],Vγ9Vδ2T 細(xì)胞還可以作為APC發(fā)揮交叉呈遞作用,將流感病毒感染細(xì)胞或病毒顆粒本身抗原處理呈遞給CD4+或CD8+T細(xì)胞,可誘導(dǎo)其產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答[24]。在流感病毒感染過程中,記憶性Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的亞型可快速產(chǎn)生IFN-γ,介導(dǎo)對感染了流感病毒細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。深入研究證實(shí),部分亞型的這種超級細(xì)胞毒作用是依賴CD16途徑的脫顆粒而不是ADCC途徑[25]。這些都提示 γδT細(xì)胞貫穿整個流感病毒的免疫過程,有利于流感病毒疫苗的研究。
3.3.3 單純皰疹病毒 HSV能引起人類多種疾病,如齦口炎、角膜結(jié)膜炎、腦炎以及生殖系統(tǒng)感染和新生兒的感染。Nishimura等[3]認(rèn)為,γδT 細(xì)胞可通過識別HSV感染細(xì)胞產(chǎn)生的應(yīng)激分子如HSP或磷酸化抗原而快速活化并高表達(dá)IFN-γ、TNF-α、IL-8、MIP-Iα和 CCL5等Th2型細(xì)胞因子,發(fā)揮細(xì)胞毒作用而清除病毒。在皮膚感染HSV時,γδT細(xì)胞還能通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和阻礙E-鈣粘蛋白下調(diào)來抑制已被感染朗格漢斯細(xì)胞的移動,從而抑制感染擴(kuò)散[8]??梢?,γδT細(xì)胞在生命的早期就能依靠非特異性免疫發(fā)揮抵抗病毒感染的功能。
3.3.4 人類免疫缺陷病毒 HIV是能引起獲得性免疫缺陷綜合征和相關(guān)疾病的RNA病毒,病毒主要侵犯CD4 T細(xì)胞、CD4單核細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。先前大量研究已經(jīng)證明了γδT細(xì)胞在HIV感染過程中會發(fā)生表型和功能的變化,從感染早期就參與其發(fā)病過程。如HIV感染后因外周血Vγ9Vδ2T細(xì)胞丟失會出現(xiàn)Vδ1T細(xì)胞和Vδ2T細(xì)胞比例倒置,殘存的Vγ9Vδ2T細(xì)胞功能也不能被激活;HIV誘導(dǎo)產(chǎn)生的MICA/B會刺激產(chǎn)生缺失CDR3的Vδ2T細(xì)胞,不能有效識別抗原。最近研究發(fā)現(xiàn),HIV感染病人血液中增殖的Vδ1T細(xì)胞表達(dá)的NKG2C可以和感染了HIV的CD4T細(xì)胞表面表達(dá)的HLA-E結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用。Hudspeth等[26]用 HIV-1感染CD4+/CCR5+的PM1細(xì)胞株揭示出激活后的Vδ1T細(xì)胞表達(dá)的天然細(xì)胞毒受體亞型NKp30能激發(fā)CCL3/MIP-1α、CCL4/MIP-1β 和 CCL5/RANTES 的產(chǎn)生,進(jìn)而抑制CCR5對HIV的應(yīng)答,間接發(fā)揮抗病毒功能。Poonia等[7]也發(fā)現(xiàn)用唑來磷酸/IL-2可刺激HIV病人外周血,γδT細(xì)胞能增殖成ADCC的效應(yīng)細(xì)胞??梢?,γδT細(xì)胞受到HIV的作用,導(dǎo)致其功能抑制、失能或數(shù)量減少而產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象。因此,如果活化γδT細(xì)胞殘存的細(xì)胞毒性和ADCC作用,利用過繼治療的手段可能有助于清除病毒,這值得深入研究。
3.3.5 其它 對γδT細(xì)胞在巨細(xì)胞病毒感染中作用研究時發(fā)現(xiàn),γδT細(xì)胞能通過TCR/CD3通路識別HSP65和其它抗原、激活并表達(dá)高水平的 IFN-γ、TNF-α、TGF-β、自然殺傷細(xì)胞受體和細(xì)胞毒調(diào)節(jié)因子來清除被感染細(xì)胞[27]。
3.4 γδT細(xì)胞與寄生蟲感染 目前對γδT細(xì)胞與寄生蟲感染的研究相對較少。在弓形蟲感染時,γδT細(xì)胞通過清除外周組織感染的巨噬細(xì)胞而達(dá)到抑制病原體增殖和控制炎癥的目的;在腸道也可以通過局部的γδT細(xì)胞維持細(xì)胞間的緊密連接、上皮的屏障功能和調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的滲透性來發(fā)揮抗感染的作用。人體受到惡性瘧原蟲感染時,γδT細(xì)胞會比其它免疫細(xì)胞更快速的通過NKG2D受體的信號通路產(chǎn)生IFN-γ發(fā)揮抗感染作用。Costa等人在體外分別用紅細(xì)胞內(nèi)外的惡性瘧原蟲裂殖子激活Vγ9δ2T 細(xì)胞,激活的 Vγ9δ2T 細(xì)胞可分別殺傷紅細(xì)胞內(nèi)外的裂殖子,而γδT細(xì)胞直接介導(dǎo)的抗寄生蟲功能只能作用于紅細(xì)胞外的裂殖子。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),γδT細(xì)胞能通過穿孔素間接作用于紅細(xì)胞內(nèi)的裂殖子,從而發(fā)揮抗寄生蟲作用[28]。在研究鉤端螺旋體感染時,Wang等[29]用RNA干擾技術(shù)發(fā)現(xiàn)干擾γδT細(xì)胞表面的清道夫受體可明顯減少鉤端螺旋體刺激γδT細(xì)胞的增殖和分泌IFN-γ的能力,但這是否與Toll受體相關(guān)還需進(jìn)一步的研究。γδT細(xì)胞在感染免疫中的作用機(jī)制可總結(jié)如表1。
表1 γδT細(xì)胞在感染免疫中的作用機(jī)制Tab.1 The mechanism of γδT cells in infection immunity
近年來γδT細(xì)胞在感染免疫中的作用機(jī)制一直是研究的熱點(diǎn),但γδT細(xì)胞介導(dǎo)的感染免疫機(jī)制仍不完全清楚。目前的研究重點(diǎn)主要集中在抗原識別、溶細(xì)胞作用、ADCC、免疫調(diào)節(jié)以及免疫監(jiān)視等方面。各種免疫作用機(jī)制之間的相互關(guān)系以及能否作為過繼治療的手段治療部分免疫缺陷疾病也需要更深入的研究。
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