李 明,謝世陽
心力衰竭(HF)是一種復(fù)雜的臨床癥候群,是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的綜合征,中醫(yī)藥能明顯改善心悸、氣短、乏力等主要癥狀以及相關(guān)心衰體征及心功能指標(biāo),為了了解中醫(yī)藥治療HF臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)現(xiàn)狀,從中發(fā)現(xiàn)存在的問題,以冀進(jìn)一步提高中醫(yī)藥臨床研究水平,對國內(nèi)近十年的中醫(yī)藥治療HF臨床文獻(xiàn)進(jìn)行檢索,并按循證醫(yī)學(xué)(evidence based medicine,EBM)的要求,對其中的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCTs)文獻(xiàn)進(jìn)行了方法學(xué)評價(jià)。
1.1 資料來源 1999年—2009年國內(nèi)生物醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的有關(guān)中醫(yī)藥治療心衰的臨床研究文獻(xiàn)。
1.1.1 檢索方法 采用機(jī)檢方法,選用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI,1999年—2009年),以“心力衰竭”為主題詞,同時(shí)以“中醫(yī)”、“中藥”、“中醫(yī)藥”、“中西醫(yī)結(jié)合”作為檢索詞進(jìn)行檢索,同時(shí)選用中國醫(yī)用信息資源系統(tǒng)(維普)和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng),以“心衰”為檢索詞各庫交叉檢索,以免漏檢。
1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 分析檢索到的文獻(xiàn),根據(jù)國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(Handbook)對RCTs的定義,即凡文獻(xiàn)中述及“隨機(jī)分組”的中醫(yī)藥治療HF的臨床試驗(yàn)納入分析。
1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除中醫(yī)藥治療HF的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、基礎(chǔ)研究、理論探討、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。
1.2 評價(jià)內(nèi)容 根據(jù)臨床流行病學(xué)原理及國際隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT聲明),按照治療文獻(xiàn)評價(jià)原則,確立對RCT文獻(xiàn)評價(jià)的具體內(nèi)容:①是否說明了研究對象的選擇原則,包括樣本來源的描述及控制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證型及基線資料可比性;②是否說明隨機(jī)分組方法及是否做到隨機(jī)分配隱藏;③是否應(yīng)用盲法及盲法是否成功;④樣本含量及估算方法;⑤是否說明患者依從性、病例退出和隨訪結(jié)果及原因;⑥干預(yù)措施的具體內(nèi)容是否明確可行;⑦是否正確應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對結(jié)果進(jìn)行分析;⑧有無倫理學(xué)及不良事件的記錄;⑨是否有明確的觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以百分率表示文獻(xiàn)構(gòu)成比,進(jìn)行描述性分析。
2.1 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)一般情況 共檢索到符合要求文獻(xiàn)169篇,對各年度的RCTs文獻(xiàn)數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì),發(fā)表RCTs文獻(xiàn)數(shù)呈整體上升趨勢。詳見表1。
表1 1999年—2009年RCTs文獻(xiàn)發(fā)表情況分析
169 篇文獻(xiàn)中,69.82%(118/169)文獻(xiàn)有摘要,13.61%(23/169)文獻(xiàn)有中英文摘要。描述研究對象來源于住院和/或門診患者的RCTs79.29%(134/169)。75.74%(128/169)文獻(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn),而大部分文獻(xiàn)未明確診斷標(biāo)準(zhǔn),均簡述為“參照心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)”。有34篇文獻(xiàn)給出了明確的納入標(biāo)準(zhǔn),占20.12%(34/169)。47篇文獻(xiàn)有具體的排除標(biāo)準(zhǔn),占27.81%(47/169)。共有45.56%(77/169)的文獻(xiàn)提出了中醫(yī)證型,出現(xiàn)頻次較多的前3個(gè)證型分別是氣虛血瘀25篇,氣陰兩虛18篇,陽虛水泛13篇。有96.45%(163/169)的文獻(xiàn)提供了基線資料,其中有141篇文獻(xiàn)基線資料較為全面,包括性別、年齡、病程、發(fā)病誘因、心功能分級,部分文獻(xiàn)還包括中醫(yī)辨證分型,其中有22篇文獻(xiàn)提供了基線資料,卻未說明基線資料比較情況。141篇文獻(xiàn)進(jìn)行了基線資料比較,均描述兩組治療前相關(guān)資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性,4篇文獻(xiàn)未提供基線資料,卻進(jìn)行了基線資料比較。
2.2 隨機(jī)對照試驗(yàn)實(shí)施情況分析 有13.02%(22/169)的RCTs干預(yù)措施采用了中藥基本方加減,90篇文獻(xiàn)干預(yù)措施為辨證選用中藥復(fù)方,5 3篇治療組以中成藥干預(yù)。1.7 8%(3/169)的RCTs干預(yù)措施為中西醫(yī)結(jié)合治療。觀察療程小于3個(gè)月者150篇,療程最短者1d,≥3個(gè)月者9篇,占5.33%(9/169),此外有10篇文獻(xiàn)未對觀察療程進(jìn)行明確說明。觀察指標(biāo)不明確或療程過短容易使結(jié)果可信度降低。有59.76%(101/169)的文獻(xiàn)描述了具體統(tǒng)計(jì)方法,68篇文獻(xiàn)無具體統(tǒng)計(jì)方法說明,有7篇文獻(xiàn)給出了P值的具體數(shù)值。統(tǒng)計(jì)方法描述的缺失容易導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果缺乏真實(shí)性。只有2篇文獻(xiàn)明確描述簽署知情同意書,且試驗(yàn)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。25.44%(43/169)的文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用中醫(yī)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的RCTs有75篇,西醫(yī)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的38篇,有1篇采用自擬的療效判定標(biāo)準(zhǔn),5篇文獻(xiàn)無療效標(biāo)準(zhǔn)。
2.3 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 169例RCTs文獻(xiàn)中,樣本量小于50例有19篇,樣本量50例~100例有113篇,樣本量100例~200例32篇,樣本量大于200例5篇,最小樣本量為17例,最大樣本量為424例。無一篇文獻(xiàn)說明樣本量的估算方法。只有15.38%(26/169)的文獻(xiàn)對隨機(jī)法進(jìn)行了具體描述,11篇采取隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分配,15篇描述為“按就診順序隨機(jī)分組”,為半隨機(jī)分組,不屬于真正意義上的隨機(jī)分配方案。其余129篇文獻(xiàn)則均簡述為“隨機(jī)分為兩組”。僅有1篇采取了隨機(jī)分配隱藏。3.55%(6/169)的RCTs采取了盲法,且均為雙盲,即對醫(yī)務(wù)人員和患者均實(shí)施盲法,其盲法采用藥物雙模擬以保證盲法的實(shí)施。有4.14%(7/169)的文獻(xiàn)報(bào)道了失訪與退出病例,其中有4篇文獻(xiàn)對退出與失訪原因進(jìn)行了說明。采用Jadad量表對169篇RCTs的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià),RCTs分為0~5分,其中0~2分為低質(zhì)量研究,3分~5分為高質(zhì)量研究。結(jié)果顯示:0分文獻(xiàn)14篇,1分文獻(xiàn)135篇,2分文獻(xiàn)14篇,3分文獻(xiàn)3篇,4分文獻(xiàn)2篇,5分文獻(xiàn)1篇。低質(zhì)量的文獻(xiàn)數(shù)較多,高質(zhì)量的文獻(xiàn)數(shù)較少。
循證醫(yī)學(xué)是遵循科學(xué)證據(jù)的臨床醫(yī)學(xué)。它提倡將臨床醫(yī)師個(gè)人的臨床實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)與客觀的科學(xué)研究證據(jù)結(jié)合起來,將最正確的診斷、最安全有效的治療和最精確的預(yù)后估計(jì)服務(wù)于患者。目前我國越來越重視循證醫(yī)學(xué),醫(yī)學(xué)各個(gè)學(xué)科越來越多的采用循證醫(yī)學(xué)方法指導(dǎo)臨床實(shí)踐、制定臨床研究計(jì)劃、解釋研究結(jié)果,其理念也貫穿于中醫(yī)臨床科研的整個(gè)過程,為中醫(yī)藥的發(fā)展提供更多的依據(jù)。隨機(jī)對照試驗(yàn)為循證醫(yī)學(xué)提供依據(jù),優(yōu)秀的RCT設(shè)計(jì)不但能節(jié)約研究成本,使研究結(jié)果更加真實(shí),結(jié)論更加可信。目前國內(nèi)發(fā)表的RCTs設(shè)計(jì)與實(shí)施不夠規(guī)范,難以提供循證醫(yī)學(xué)所需的最佳證據(jù)。為此,通過對近十年國內(nèi)主要雜志期刊刊登的中醫(yī)藥治療心衰的RCT文獻(xiàn)調(diào)查,發(fā)現(xiàn)目前主要存在以下幾個(gè)方面的問題:
3.1 隨機(jī)分配存在問題 對隨機(jī)的方法交代不清或無交代。其次,對隨機(jī)的概念理解不清。隨機(jī)分配方法確保對比組間基線均衡可比,被認(rèn)為是減少兩組患者選擇偏倚的最佳方法[1],成功地實(shí)施隨機(jī)分配依賴于兩個(gè)相關(guān)的步驟[2]:①產(chǎn)生隨機(jī)分配序列并用于隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對照組;②隨機(jī)分配方案在隨機(jī)分組中的隱匿。只有15.38%(26/169)的文獻(xiàn)對隨機(jī)法進(jìn)行了具體的描述,11篇采取隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分配,15篇描述為“按就診順序隨機(jī)分組”,為半隨機(jī)分組,不屬于真正意義上的隨機(jī)分配方案。其余129篇文獻(xiàn)則均簡述為“隨機(jī)分為兩組”。僅有1篇采取了隨機(jī)分配隱藏。
3.2 盲法比例低 在從事實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究工作的過程中,由于受研究對象和研究者主觀因素的影響,在設(shè)計(jì)、資料收集或分析階段容易出現(xiàn)信息偏倚,為避免這種偏倚在設(shè)計(jì)時(shí)可采用盲法,使研究者或研究對象不明確干預(yù)措施的分配,研究結(jié)果更加真實(shí)、可靠。分為單盲(single blind)、雙盲(double blind)、三盲(triple blind)。本次調(diào)查的169篇RCT中僅有6篇使用了盲法,占3.55%。使用盲法的6篇文獻(xiàn)中無一篇對盲法的實(shí)施做具體描述。
3.3 缺乏明確的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 超過50%有組間可比性設(shè)計(jì),但對病人依從性未作交代(僅1篇)。因該病種的特殊原因,大部分病人容易復(fù)發(fā)而需長期治療,所以病人對治療的依從性問題將在很大程度上決定試驗(yàn)結(jié)果的可靠性,需依從性>90%方可靠。
3.4 樣本量低且沒有具體的估算方法 正確的樣本含量估算是臨床醫(yī)學(xué)科研中的重要內(nèi)容,對樣本含量進(jìn)行正確的估算,獲得適當(dāng)?shù)臉颖竞?,既可以?jié)省大量的人力、物力和財(cái)力,同時(shí)也可以減少對受試者造成的潛在傷害,使研究結(jié)果真實(shí)可靠[3]。在169篇RCTs中,樣本量大于1 0 0例的文獻(xiàn)占2 1.8 9%(37/169),無一篇對樣本量估算進(jìn)行說明,影響了試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。
3.5 組間基線資料統(tǒng)計(jì)不全 對組間臨床基線特征的可比性分析是評價(jià)組間均衡的重要方法[4]。有96.45%(163/169)的文獻(xiàn)提供了基線資料,141篇文獻(xiàn)進(jìn)行了基線資料的比較,均描述兩組治療前相關(guān)資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性,其中有22篇文獻(xiàn)提供了基線資料,但未說明基線資料比較情況。4篇文獻(xiàn)未提供基線資料,卻進(jìn)行了基線資料比較。
3.6 觀察療程短 中醫(yī)藥作用緩和,長期應(yīng)用可緩解心衰癥狀,改善心衰預(yù)后,需要長期隨訪,目前心衰的臨床觀察療程短,隨訪時(shí)間短,大大降低結(jié)果的可信度。文獻(xiàn)中療程最短者僅一d,大于3個(gè)月的9篇,占5.33%。大多集中在4周~8周。
3.7 缺乏對病人依從性的描述 依從性是治療措施執(zhí)行情況的表現(xiàn),對依從性的描述能增加結(jié)論的正確性和可信度。所調(diào)查文獻(xiàn)中對依從性有明確描述的RCT僅1篇,其余交代不詳。3.8 統(tǒng)計(jì)處理方法選用正確能使結(jié)果準(zhǔn)確 對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的有103篇(60.95%),其中明確交代的有101篇,選用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法包括χ2檢驗(yàn)(65篇),t檢驗(yàn)(81篇),秩和檢驗(yàn)(7篇),Ridit檢驗(yàn)(16篇),U檢驗(yàn)(2篇),方差分析(40篇),卡方檢驗(yàn)(9篇),其中部分同時(shí)進(jìn)行兩種以上檢驗(yàn)。
[1]陳波,林紅,閆曉坤.補(bǔ)益強(qiáng)心片治療慢性心力衰竭的臨床研究[J].中國老年保健醫(yī)學(xué)雜志,2005,3(1):43-45.
[2]聶莉芳,徐建龍.中醫(yī)藥治療IgA腎病臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)的方法學(xué)評價(jià)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2009,3(10):229-231.
[3]費(fèi)小凡,楊利平,劉春雨.糖尿病及其并發(fā)癥治療隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)方法學(xué)評價(jià)[J].華西醫(yī)學(xué),2000,15(3):270-271.
[4]王家良.臨床流行病學(xué)[M].第2版.上海:上??茖W(xué)技術(shù)出版社,2001:47.
[5]Moher D,Kenneth FS,Douglas GA,etal.The CONSORT statement:Revised recommendation for improving the quality of reports of parallel group randomised trials[J].Chin J Evid Based Med,2005,5(9):702.