刁麗梅陳子蓉黃東紅余璐李麗萍鄭金甌

執(zhí)行功能作為認(rèn)知功能的高級(jí)形式，在完成復(fù)雜的認(rèn)知任務(wù)時(shí)對(duì)其他認(rèn)知過程進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)[1]，在認(rèn)知領(lǐng)域中具有重要地位。有研究證明，顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)患者存在不同程度的執(zhí)行功能障礙[2-6]，左側(cè)TLE患者的病灶均位于左側(cè)顳葉，是TLE中的一部分。最近的研究發(fā)現(xiàn)與執(zhí)行功能有關(guān)的腦結(jié)構(gòu)為額葉系統(tǒng)[7]，我們考慮左側(cè)TLE導(dǎo)致患者執(zhí)行功能損害的可能機(jī)制之一，為左側(cè)顳葉起源的癇性放電通過鉤束纖維(uneinate fasciculus，UF)等優(yōu)勢(shì)通道優(yōu)先向額葉擴(kuò)布[8]，但對(duì)于該假設(shè)目前尚缺乏磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)等影像學(xué)上的證據(jù)。本研究比較了左側(cè)TLE患者與健康對(duì)照組的執(zhí)行功能以及雙側(cè)鉤束的DTI特點(diǎn)，并將兩組的執(zhí)行功能評(píng)分與雙側(cè)鉤束的FA值和纖維束平均長(zhǎng)度值進(jìn)行相關(guān)性分析，以了解左側(cè)TLE執(zhí)行功能損害的特點(diǎn)及與雙側(cè)鉤束的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)收集2007年01月至2011年07月在我院門診或住院的左側(cè)TLE患者，納入標(biāo)準(zhǔn)[9]：①符合下述三個(gè)條件中的兩個(gè)：①臨床發(fā)作癥狀提示致癇病灶位于或起源于左側(cè)顳葉；影像學(xué)提示存在左側(cè)顳葉病灶，海馬硬化或萎縮，其他部位未見異常；發(fā)作期或發(fā)作間期EEG顯示癇性病灶位于左側(cè)顳葉；②遵照國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作和癲癇綜合征的治療指南[11](2006)規(guī)范化使用抗癲癇藥物；③6個(gè)月內(nèi)未更改抗癲癇藥物治療方案；④右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病灶位于右側(cè)顳葉、不能明確病灶側(cè)或雙側(cè)均可疑患者；②合并有單側(cè)或雙側(cè)額葉病灶(梗塞、脫髓鞘、腫瘤等)患者；③6周內(nèi)曾不規(guī)范使用抗癲癇藥物及抗精神病藥物等影響精神及智能患者；④視聽力和語言理解表達(dá)能力障礙患者；⑤合并其他嚴(yán)重軀體疾病患者；⑥檢查不合作者。共收集左側(cè)TLE患者14例，男7例，女7例，年齡(19～46)歲，平均(33.4±6.7)歲，受教育年限(3～17)年，平均(9.6±4.0)年。

選擇與上述左側(cè)TLE患者性別、年齡、受教育程度相匹配的健康志愿者15名作為對(duì)照組，7名來自廣西醫(yī)科大學(xué)的學(xué)生，8名來自社區(qū)招募。右利手。其中男7名，女8名，年齡(18～48)歲，平均(32.1±7.1)歲，受教育年限(3～19)年，平均(11.2±5.3)年?；颊呓M與對(duì)照組年齡(t＝0.506，P=0.617)、平均受教育年限(t＝0.912，P=0.370)以及性別分布(χ2=0.032，P=0.857)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

被試者參與研究前均取得知情同意，本研究得到廣西醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)的認(rèn)可。

1.2 研究方法

1.2.1 神經(jīng)心理量表測(cè)查 采用執(zhí)行功能評(píng)定任務(wù)全面評(píng)估所有受試者反應(yīng)抑制、工作記憶、計(jì)劃能力、定勢(shì)切換和流暢性5個(gè)方面[14]。Stroop色詞干擾測(cè)驗(yàn)測(cè)試反應(yīng)抑制力；數(shù)字廣度與數(shù)字符號(hào)測(cè)驗(yàn)考察工作記憶能力；連線測(cè)驗(yàn)考察定勢(shì)切換能力；詞語流暢性測(cè)驗(yàn)考察詞語的流暢性。

1.2.2 MRI彌散張量掃描參數(shù) 磁共振掃描使用荷蘭Phillips公司Achieva 3.0T系統(tǒng)磁共振掃描儀。①結(jié)構(gòu)像掃描：自旋回波序列(T1加權(quán))，TR=60 ms，TE=16 ms，層厚=5 mm，間距=1 mm，視野(Field Of View，F(xiàn)OV)=220 mm×220 mm；②DTI序列：采用ZOOM梯度場(chǎng)，DW-EPI序列掃描，具體參數(shù)如下：TR=1000 ms，TE=15 ms，層厚=2 mm，層距=0.5 mm，F(xiàn)OV=220 mm×220 mm；矩陣128×128，采用2個(gè)彌散梯度場(chǎng)(b=0，1000 m2/s)，施加15個(gè)彌散梯度方向，掃描層數(shù)16層，掃描時(shí)間224 s。獲得的原始數(shù)據(jù)傳輸入工作站，應(yīng)用美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)開發(fā)的DTI studio軟件(http：//cmrm.med.Jhmi.edu/)進(jìn)行處理。

將采集到的DTI原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入軟件DTI studio系統(tǒng)中，在每個(gè)個(gè)體雙側(cè)的額顳空間上追蹤，獲得每個(gè)個(gè)體雙側(cè)的鉤束[11](見圖1)。路徑追蹤停止條件設(shè)定為 FA＜0.2[12]或者角度＞41°[11]，同時(shí)追蹤后纖維長(zhǎng)度＜20 mm則自動(dòng)舍棄[13]。經(jīng)軟件處理后可自動(dòng)計(jì)算產(chǎn)生出每個(gè)個(gè)體雙側(cè)鉤束的平均各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值和纖維束平均長(zhǎng)度值，同時(shí)可見到雙側(cè)鉤束的DTI彩圖，見圖2。選擇的層面為冠狀位額顳葉分離的最后一個(gè)層面。選擇的第一個(gè)感興趣區(qū)(region of interest，ROI)位于顳葉，第二個(gè)ROI位于同一冠狀層面、同側(cè)顳葉上部、島葉內(nèi)側(cè)、緊鄰殼核的位置，見圖1的右圖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 12.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)患者組和對(duì)照組神經(jīng)心理測(cè)查及雙側(cè)鉤束行DTI檢查后所獲得各相關(guān)參數(shù)值的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用Pearson相關(guān)分析方法研究神經(jīng)心理量表的5個(gè)方面與雙側(cè)鉤束的FA值和纖維束平均長(zhǎng)度值的相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)心理測(cè)查 與對(duì)照組比較，左側(cè)TLE組stroop試驗(yàn)反應(yīng)時(shí)延長(zhǎng)(t＝2.303，P=0.029)，錯(cuò)誤數(shù)增加(t＝5.944，P＜0.001)；數(shù)字廣度(t＝3.128，P=0.004)、數(shù)字符號(hào)(t＝3.121，P=0.001)得分低于對(duì)照組；連線所需時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組(t＝2.362，P=0.018)；詞語流暢性得分低于對(duì)照組(t＝4.723，P＜0.001)，上述差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

2.2 左側(cè)TLE組與對(duì)照組雙側(cè)鉤束的FA值及纖維束平均長(zhǎng)度值 左側(cè)TLE患者左側(cè)鉤束的FA值較對(duì)照組減低(t=4.016，P＜0.001)；右側(cè)鉤束FA值及雙側(cè)鉤束纖維束平均長(zhǎng)度值與對(duì)照組比較均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(見表2)。

2.3 左側(cè)TLE組心理測(cè)查與雙側(cè)鉤束的FA值相關(guān)性 左側(cè)TLE患者左側(cè)鉤束FA值與詞語流暢性(r=0.56，P=0.025)及數(shù)字廣度(r=0.58，P=0.028)呈正相關(guān)，與stroop反應(yīng)時(shí)、stroop錯(cuò)誤數(shù)、數(shù)字符號(hào)、連線測(cè)驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性。左側(cè)TLE患者右側(cè)鉤束FA值與stroop反應(yīng)時(shí)、stroop錯(cuò)誤數(shù)、數(shù)字符號(hào)、連線測(cè)驗(yàn)、詞語流暢性及數(shù)字廣度均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性。

圖1 正常鉤束的解剖及DTI示意圖

圖2 患者組和對(duì)照組的T1加權(quán)像(冠位)上雙側(cè)鉤束的ROI位置、大小及雙側(cè)鉤束的軸位DTI彩圖 A圖依次為患者組的T1加權(quán)像(冠位)、左側(cè)鉤束DTI彩圖和右側(cè)鉤束DTI彩圖，B圖依次為對(duì)照組T1加權(quán)像(冠位)、左側(cè)鉤束DTI彩圖和右側(cè)鉤束DTI彩圖。A、B的DTI彩圖直觀比較，患者組較對(duì)照組左側(cè)鉤束有變細(xì)變薄的趨勢(shì)

表l左側(cè)TLE組與對(duì)照組神經(jīng)心理測(cè)查結(jié)果

表2 左側(cè)TLE組與對(duì)照組左右側(cè)鉤束的FA值及纖維束平均長(zhǎng)度(x±s)

3 討論

左側(cè)TLE患者存在廣泛的認(rèn)知功能損害，注意功能是認(rèn)知功能的基礎(chǔ)。注意網(wǎng)絡(luò)理論認(rèn)為注意功能由警覺、定向、執(zhí)行3個(gè)子模塊構(gòu)成，3個(gè)模塊構(gòu)成了注意網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，三者相互協(xié)作完成注意功能[15]。我們既往的研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)TLE患者具有警覺網(wǎng)絡(luò)及執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的異常[2,6,16]，其中執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的異常是注意網(wǎng)絡(luò)損害中最常見的。執(zhí)行功能是指?jìng)€(gè)體在實(shí)現(xiàn)特定目標(biāo)或者完成復(fù)雜任務(wù)時(shí)，以靈活、優(yōu)化的方式控制多種認(rèn)知加工過程協(xié)同操作的認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制[14]，執(zhí)行功能的障礙會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生認(rèn)知、情緒和社會(huì)功能等方面的異常，相反的研究還發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行功能的損害與認(rèn)知功能康復(fù)計(jì)劃的低療效密切相關(guān)[17],可見執(zhí)行功能在認(rèn)知功能中具有重要的作用。因此，對(duì)大腦執(zhí)行功能的研究對(duì)深入了解左側(cè)TLE的認(rèn)知功能的損害有重要作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，本組左側(cè)TLE患者的stroop試驗(yàn)反應(yīng)時(shí)延長(zhǎng)，錯(cuò)誤數(shù)增加；數(shù)字廣度、數(shù)字符號(hào)值均低于對(duì)照組；連線所需時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組；2 min之內(nèi)左側(cè)TLE組說出動(dòng)物名字的總數(shù)少于對(duì)照組，提示左側(cè)TLE組存在廣泛的執(zhí)行功能障礙，包括反應(yīng)抑制力、工作記憶能力、定勢(shì)切換能力以及詞語流暢性等方面，與文獻(xiàn)研究相一致[18]。

DTI能夠顯示微觀的白質(zhì)解剖結(jié)構(gòu)，提供疾病細(xì)微的病理改變信息。左側(cè)TLE患者執(zhí)行功能變化與DTI所提供的相關(guān)參數(shù)是否具有相關(guān)性，我們?cè)谧髠?cè)TLE組與對(duì)照組雙側(cè)鉤束的FA值及纖維束平均長(zhǎng)度值的比較中發(fā)現(xiàn)，左側(cè)TLE組左側(cè)鉤束的FA值顯著減低，而右側(cè)鉤束及雙側(cè)的纖維束平均長(zhǎng)度，與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們推測(cè)，右利手者左側(cè)大腦半球?yàn)閮?yōu)勢(shì)半球，額葉控制執(zhí)行功能的沖動(dòng)傳入與傳出活動(dòng)中，左側(cè)額顳葉的鉤束提供了纖維回路中主要的纖維聯(lián)系，病變左側(cè)FA值顯著降低，考慮與同側(cè)顳葉病灶相關(guān)，后者引起聯(lián)系額顳葉長(zhǎng)聯(lián)系纖維之一的鉤束微結(jié)構(gòu)的損害，可能與文獻(xiàn)中應(yīng)用DTI技術(shù)發(fā)現(xiàn)局灶性丘腦梗死可以引起與丘腦聯(lián)系的放射纖維繼發(fā)性損害的病理機(jī)制相一致[19]。

對(duì)左側(cè)TLE患者執(zhí)行功能的各認(rèn)知心理檢查與雙側(cè)鉤束的FA值相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，左側(cè)TLE患者左側(cè)鉤束FA值與詞語流暢性及數(shù)字廣度呈正相關(guān)。

詞語流暢性反應(yīng)執(zhí)行功能的測(cè)試詞語的流暢性，數(shù)字廣度是考察執(zhí)行功能的工作記憶能力，二者是執(zhí)行功能中的重要組成部分，左側(cè)TLE患者左側(cè)鉤束FA值與詞語流暢性及數(shù)字廣度評(píng)分呈正相關(guān)，提示聯(lián)系額顳葉的鉤束可能是執(zhí)行功能中的詞語流暢性和工作記憶能力的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。本研究所有病例均為在T1像上表現(xiàn)正常的白質(zhì)區(qū)域，在DTI上見到了左側(cè)鉤束FA值的變化，提示左側(cè)TLE患者左側(cè)鉤束存在細(xì)微病理改變?nèi)缢枨拭撌Щ蜉S索損害等，這些病理改變可能是引起部分執(zhí)行功能損害的原因。執(zhí)行功能缺陷對(duì)TLE患者今后的發(fā)展存在影響，出現(xiàn)執(zhí)行功能缺陷可能最終發(fā)展為嚴(yán)重而廣泛的計(jì)劃、執(zhí)行、自我反省、目標(biāo)實(shí)現(xiàn)等能力的不足?？梢?，早期對(duì)左側(cè)TLE患者的執(zhí)行功能進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)定及有效干預(yù)是十分迫切和必要的。

執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)定位于額葉前扣帶皮質(zhì)，本研究中左側(cè)TLE患者存在注意網(wǎng)絡(luò)的執(zhí)行功能損害，臨床卻無額葉病灶證據(jù)，考慮其可能的病理生理機(jī)制之一為：顳葉起源的癇性放電，通過額顳葉的聯(lián)絡(luò)纖維向額葉擴(kuò)布。其中，鉤束是聯(lián)系額顳葉皮質(zhì)主要的白質(zhì)纖維束之一，是顳葉癲癇傳向額葉的一個(gè)通路，左側(cè)TLE發(fā)作優(yōu)先傳播的路徑可能是同側(cè)穹窿和終紋，杏仁核纖維以及鉤束，但其中只有鉤束是與額葉相聯(lián)系的，因此可以推測(cè)具有執(zhí)行功能損害的左側(cè)TLE患者與鉤束的損害密切相關(guān)，我們的研究證實(shí)了左側(cè)TLE患者執(zhí)行功能中的詞語的流暢性和工作記憶能力障礙與左側(cè)鉤束相關(guān)。

纖維束平均長(zhǎng)度是從宏觀角度評(píng)估雙側(cè)鉤束的一個(gè)指標(biāo)，神經(jīng)纖維束的密度及長(zhǎng)度值越高，則神經(jīng)傳導(dǎo)越快，反應(yīng)時(shí)間越短。本試驗(yàn)中左側(cè)TLE組雙側(cè)鉤束的纖維束平均長(zhǎng)度值均與對(duì)照組雙側(cè)鉤束的纖維束平均長(zhǎng)度值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能的原因是雙側(cè)鉤束的宏觀損害不明顯，或者是我們?cè)诶w維束長(zhǎng)度的設(shè)定條件上的限制，在角度大于41°、長(zhǎng)度小于20 mm時(shí)路徑追蹤停止，在此條件下的纖維束的損害不能體現(xiàn)。

本項(xiàng)研究中，左側(cè)TLE患者存在廣泛的執(zhí)行功能損害，部分執(zhí)行功能的損害與左側(cè)鉤束的損害相關(guān)，推測(cè)左側(cè)鉤束的損害可能是部分執(zhí)行功能損害的病理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。利用DTI技術(shù)我們能觀察到左側(cè)TLE患者先于常規(guī)MRI形態(tài)和信號(hào)改變的腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變，提示鉤束白質(zhì)微結(jié)構(gòu)早期損害的病理結(jié)構(gòu)改變，支持鉤束是傳導(dǎo)額葉執(zhí)行控制功能的主要纖維束之一，但更細(xì)微的病理生理學(xué)證據(jù)，例如提示纖維束軸索損害的特征值λ1值，提示纖維束髓鞘損害的特征值λ2、λ3值的變化等，需要做進(jìn)一步的研究，這是本研究的局限性。

[1]Brown TE.Executive functions and attention deficit hyperactivity disorder：implications of two conflicting views[J].Int J Disab Develop Edu,2006,53(1)：35-46.

[2]鄭金甌,黨超,梁志堅(jiān),等.顳葉癲癇患者執(zhí)行功能的功能磁共振研究[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2011,37(3)：166-170.

[3]Rusnáková S,Daniel P,Chládek J,et al.The executive functions infrontaland temporal lobes：a flanker task intracerebral recording study[J].Clin Neurophysiol,2011,28(1)：30-35.

[4]StrettonJ,ThompsonPJ.Frontal lobe functionin temporal lobe epilepsy[J].Epilepsy Res,2012,98(1)：1-13.

[5]Lopes AF,Sim?es MM,Robalo CN,et a1.Neuropsychological evaluation in children with epilepsy：attention and executive functions in temporal lobe epilepsy[J].Rev Neurol,2010,50(5)：265-272.

[6]黨超,鄭金甌,梁志堅(jiān),等.顳葉癲癇患者注意網(wǎng)絡(luò)的研究[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2010,36(2)：84-87.

[7]Goldstein B,Obrzut JE,John C,et al.The impact of frontal and non-frontal brain lumor lesions on Wisconsin Card Sorting Test Performance[J].Brain Cogn,2004,54(2)：110-116.

[8]Diehl B,Busch RM,Duncan JS,et a1.Abnormalities in diffusion tensor imaging of the uncinate fasciculus relate to reduced memory in temporal lobe epilepsy[J].Epilepsia,2008,49(8)：1409-14l8.

[9]Manford M,Fish DR,Shorvon SD.An analysis of clinical seizure patterns and their localizing value in frontal and temporal lobe epilepsies[J].Brain,1996,119(1)：17-40.

[10]Glauser T,Ben-Menachem E,Bourgeois B,et al.ILAE treatment guidelines：evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes[J].Epilepsia,2006,47(7)：1094-1120.

[11]Wakana S,Caprihan A,Panzenboeck MM,et al.Reproducibility of quantitative tractography methods applied to cerebral white matter[J].Neuroimage,2007,36(3)：630-644.

[12]Powell JL,Parkes L,Kemp GJ,et al.The effect of sex and handedness on white matter anisotropy：A diffusion tensor magnetic resonance imaging study[J].Neuroscience,2012,207(4)：227-242.

[13]Hendler T,Pianka P,Sigal M,et a1.Delineating gray and white matter involvement in brain lesions three-dimensional alignment of functional magnetic resonance and diffusion-tensor imaging[J].Neurosurg,2003,99(6)：1018-1027.

[14]Funahashi S.Neuronal mechanism of executive control by the prefront cortex[J].Neurosci Res,2001,39(2)：147-165.

[15]Posner MI,Sheese BE,Odludas Y,et al.Analyzing and shaping human attention networks[J].Neural Netw,2006,19(9)：1422-1429.

[16]Zheng J,Qin B,Dang C,et al.Alertness network in patients with temporal lobe epilepsy：a fMRI study[J].Epilepsy Res,2012,100(1-2)：67-73.

[17]Ehlhardt LA,Sohlberg MM,Kennedy M,et al.Evidence-based practice guidelines for instructing individuals with neurogenic memory impairments：what have we learned in the past 20 years?[J].Neuropsychol Rehabil,2008,18(3)：300-342.

[18]Wang WH,Liou HH,Chen CC,et al.Neuropsychological performance and seizure-related risk factors in patients with temporal lobe epilepsy：a retrospective cross-sectional study[J].Epilepsy Behav,2011,22(4)：728-734.

[19]江山,梁志堅(jiān),王進(jìn),等.丘腦梗死后丘腦放射纖維繼發(fā)變性的磁共振彌散張量成像[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2011,37(6)：354-358.