武 昆 王曉英 姚合斌

安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍海軍臨床學(xué)院 解放軍海軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100048

多發(fā)性肌炎是指各種原因引起的骨骼肌群的間質(zhì)性炎性改變和肌纖維變性為特征的綜合征，主要表現(xiàn)為受累骨骼肌無力、肌痛，繼之產(chǎn)生肌肉萎縮，伴有血清肌酶以及肌電圖的異常。多發(fā)性肌炎可發(fā)生在任何年齡，不同年齡段的患者在臨床表現(xiàn)及預(yù)后方面有所差異。在多發(fā)性肌炎的治療上，一般是應(yīng)用大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑。腎上腺危象多是在突然停用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上同時(shí)伴有感染應(yīng)激而發(fā)生的，其治療原則是在病因治療基礎(chǔ)上進(jìn)行激素替代。當(dāng)多發(fā)性肌炎、腎上腺危象合并出現(xiàn)時(shí)，病情兇險(xiǎn)，發(fā)展迅速，危及生命，同時(shí)也給診斷帶來困難。目前以腎上腺危象并多發(fā)性肌炎的病例國(guó)內(nèi)外未見報(bào)道，解放軍海軍總醫(yī)院于2012年4月份收治了1例腎上腺危象并多發(fā)性肌炎患者，現(xiàn)將診療經(jīng)驗(yàn)報(bào)道如下：

1 病例資料

患者男，72歲，因“乏力、惡心、不能進(jìn)食近40 d，反復(fù)發(fā)熱1月余”于2012年4月5日入我院?；颊呒韧鶑?011年2月初開始因胸前區(qū)間斷出現(xiàn)“蕁麻疹”而長(zhǎng)期口服強(qiáng)的松15 mg/d，或地塞米松3 片/d。2012年2月18日患者進(jìn)食海鮮后出現(xiàn)面部腫脹、發(fā)紅、乏力、惡心，自行停服強(qiáng)的松、地塞米松。停用激素后，患者乏力、惡心加重，逐漸不能進(jìn)食，遂在兩天后就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院消化科，查白細(xì)胞（WBC）20.32×109/L、中性粒細(xì)胞（N%）96.9%、紅細(xì)胞沉降率（ESR）45 mm/h、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）162 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）204 U/L、乳酸脫氫酶（LDH）642 U/L，肺 CT 示右肺后葉存在鈣化點(diǎn)及條索影，給予“左氧氟沙星、還原型谷胱甘肽治療”。10 余日之后因WBC、N%、ESR 未見明顯下降，同時(shí)又出現(xiàn)發(fā)熱（37.5～39.2℃），開始加用“吲哚美辛栓、頭孢哌酮舒巴坦”，但病情持續(xù)加重。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院開始懷疑存在結(jié)核及免疫性疾病的可能，建議送檢北京協(xié)和醫(yī)院行結(jié)核及免疫相關(guān)抗體檢查。2012年3月14日北京協(xié)和醫(yī)院檢查結(jié)果示：補(bǔ)體C3、C4 正常，總補(bǔ)體66.1 U/mL；抗核抗體陽(yáng)性，抗 Sm、抗 RNP、抗 SSA、SSB、抗 ds-DNA、抗中性粒細(xì)胞胞漿、抗髓性過氧化物酶、抗心磷脂、抗可溶性肝抗原、抗平滑肌、抗胃壁細(xì)胞、抗肝腎微粒體、抗心肌、抗線粒體、抗線粒體IgG型、抗著絲點(diǎn)、抗系統(tǒng)性硬化癥（抗Scl-70）、抗組氨酰t-RNA 合成酶（抗Jo-1）等抗體均陰性；淋巴細(xì)胞培養(yǎng)+干擾素A+B 陰性。根據(jù)抗體結(jié)果，醫(yī)院曾臨時(shí)給予一次甲強(qiáng)龍治療（劑量不詳），治療期間患者精神狀態(tài)稍有好轉(zhuǎn)。至2012年4月1日，患者發(fā)熱持續(xù)1個(gè)月，精神萎靡、乏力、惡心，仍不能進(jìn)食，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院認(rèn)為仍不能排除結(jié)核，遂加用“異煙肼、乙胺丁醇、利福平”行經(jīng)驗(yàn)性治療，3 d 后因患者無法耐受胃腸道副反應(yīng)而停用。起病后，患者乏力、納差、惡心、嘔吐逐漸加重，進(jìn)食后即嘔吐，并逐漸出現(xiàn)下蹲、起立困難，體重下降10 余斤。入我院體格檢查顯示：體溫38℃，神智淡漠、萎靡，被動(dòng)體位；全身皮膚顏色較黑，雙肺呼吸音低，雙下肺可聞及少許濕啰音；心率108次/min，腹部無異常；雙上肢、雙下肢膝關(guān)節(jié)以下明顯水腫，雙膝腱反射減低，雙上肢肌力正常，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，雙上肢抬臂不能觸及頭部，不能行下蹲、起立，平臥位后不能坐起。入院后急查 WBC 12.70×109/L、N%88.9%、AST 200 U/L、肌酸激酶（CK）3640 U/L、肌酸肌酸同工酶（CK-MB）98 U/L、Na+132 mmol/L、K+4.41 mmol/L，提示存在感染，加之患者本身又存在停用激素的病史，同時(shí)伴有乏力、惡心、不能進(jìn)食、神志淡漠、萎靡，診斷為腎上腺危象（繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥）。治療上立即靜滴氫化可的松（100 mg 加入100 mL 生理鹽水）、比阿培南、補(bǔ)充生理鹽水，積極行激素替代、強(qiáng)力抗感染治療。入院當(dāng)天進(jìn)行皮質(zhì)醇、腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）節(jié)律檢查，結(jié)果提示該患者失去了正常的ACTH分泌節(jié)律。見表1。

表1 患者不同時(shí)段皮質(zhì)醇、ACTH分泌節(jié)律

在激素替代、抗感染、補(bǔ)液治療過程中，患者惡心、嘔吐、納差、發(fā)熱漸好轉(zhuǎn)，但雙膝腱反射、四肢肌力逐漸降低，肌無力逐漸加重，雙臂上舉、下蹲、起立均困難，平臥位后不能坐起較入院時(shí)加重。觀察患者CK 明顯高于正常，之后開始動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者肌酸激酶、血常規(guī)、肝酶的變化，發(fā)現(xiàn)相關(guān)指標(biāo)隨著治療的進(jìn)展也呈現(xiàn)出好轉(zhuǎn)的跡象。見表2。監(jiān)測(cè)期間患者肌無力進(jìn)行性加重，不能翻身及下床行走。胸水：涂片抗酸桿菌（-），癌胚抗原 0.4 ng/mL，LDH 224 U/L，蛋白定性試驗(yàn)（-），混濁度透明，無凝塊，未見白細(xì)胞及紅細(xì)胞。肌電圖檢查提示肌源性損害。據(jù)肌酶進(jìn)行性升高、肌無力進(jìn)行性加重及肌電圖結(jié)果，醫(yī)生懷疑可能為多發(fā)性肌炎。4月27日多發(fā)性肌炎譜抗體結(jié)果顯示：蘇氨酰t-RNA合成酶（PL-7）強(qiáng)陽(yáng)性（+++），RO-52 強(qiáng)陽(yáng)性（+++）。肌肉活檢結(jié)果提示：骨骼肌呈炎性肌病樣病理特點(diǎn)。骨骼肌主要形態(tài)學(xué)改變?yōu)榧±w維出現(xiàn)壞死、萎縮、再生和炎細(xì)胞浸潤(rùn)（圖1）。據(jù)此，最終多發(fā)性肌炎的診斷明確，遂立即給予甲強(qiáng)龍60 mg 聯(lián)合大劑量免疫球蛋白靜滴、奧美拉唑抑酸保護(hù)胃黏膜等治療，之后再給予口服甲氨蝶呤、葉酸。3 d 后，患者能下地行走并能自行翻身。查體：雙上肢及下肢水腫較使用甲強(qiáng)龍之前減輕，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)。至2012年5月8 日 ESR、C-反應(yīng)蛋白 （CRP） 正常，CK、CK-MB、WBC、ALT、AST 均明顯好轉(zhuǎn)。5月9日患者出院時(shí)CK 為396 U/L，能緩慢下地行走，雙臂能緩慢上舉，下蹲、起立困難減輕，平臥位后可在家人幫助下緩慢坐起。之后7個(gè)月隨診示CK 為26 U/L，ALT、AST 均正常?；颊呦露?、起立恢復(fù)正常，平臥位后能自行坐起，行走已如常人，飲食、活動(dòng)均不受影響，體重增加近10 斤。

表2 肌酸激酶及相關(guān)指標(biāo)的變化

圖1 肱二頭肌病理活檢特征（HE×100）

2 討論

當(dāng)患者患有某種疾病時(shí)，大量長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，導(dǎo)致其血漿內(nèi)濃度增加，產(chǎn)生負(fù)反饋?zhàn)饔?，從而抑制下丘腦和垂體分泌促皮質(zhì)激素釋放因子和ACTH，久之導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)萎縮，功能減退，特別是驟然停藥則更易引起腎上腺皮質(zhì)功能減退癥[1]。結(jié)合本例患者突然停用已口服近1年的糖皮質(zhì)激素、入院初的輕微肺部感染，再結(jié)合惡心、不能進(jìn)食、神志淡漠、萎靡及逐漸出現(xiàn)的高熱、循環(huán)虛脫、心率快、血鈉低等癥狀，腎上腺危象診斷明確。腎上腺危象診斷一旦成立，必須盡早在病因治療基礎(chǔ)上給予糖皮質(zhì)激素替代治療。替代的原則是長(zhǎng)期服用，劑量要求個(gè)體化，后期病情穩(wěn)定可以緩慢減量。對(duì)于原給予過長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療的患者，其下丘腦-垂體-腎上腺軸功能大多已受到抑制，替代治療一般不應(yīng)少于9個(gè)月，且禁止擅自停藥[2]。

該例患者在替代治療的過程中，乏力、肌無力癥狀未見好轉(zhuǎn)并進(jìn)行性加重，初始考慮可能是腎上腺危象還未完全糾正，但患者食欲恢復(fù)，營(yíng)養(yǎng)、精神狀態(tài)有明顯改善，發(fā)熱、電解質(zhì)紊亂等癥狀也明顯好轉(zhuǎn)，因此，從腎上腺危象的一元論角度并不能完全解釋患者存在的問題。結(jié)合當(dāng)時(shí)CK 顯著高于正常值，進(jìn)一步考慮到可能存在肌肉相關(guān)疾病，如多發(fā)性肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎等。之后CK、CK-MB、ALT、AST 進(jìn)行性升高，結(jié)合肌電圖及多發(fā)性肌炎譜抗體檢查結(jié)果，高度懷疑存在多發(fā)性肌炎。此后的肌肉活檢結(jié)果明確了此診斷。多發(fā)性肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)稱性近端肌無力，伴或不伴吞咽困難和呼吸肌無力。②血清肌酶升高，特別是CK 升高。③肌電圖異常：肌源性損害，有插入電位延長(zhǎng)、纖顫及正相電位、短時(shí)限的多相電位和重收縮時(shí)的病理干擾相。④肌活檢異常：可見肌纖維變性、壞死、被吞噬和再生，間質(zhì)有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化。具備4 項(xiàng)者，可確診多發(fā)性肌炎；具備上述4 項(xiàng)中的3 項(xiàng)可能為多發(fā)性肌炎，只具備2 項(xiàng)為疑診多發(fā)性肌炎[3]。本研究病例符合全部4 項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)患者入院后并未伴有特征性的皮膚損害，確診多發(fā)性肌炎無疑問。目前診斷多發(fā)性肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肌肉活檢，因此在診療過程中必須行肌肉活檢。多發(fā)性肌炎的治療首選腎上腺皮質(zhì)激素，難治病例可以同時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等。而同時(shí)連用丙種球蛋白可以提高療效，降低激素劑量，減少副作用，改善預(yù)后，尤其適用于難治性病例[4]。Schneider 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Lewis 鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性肌炎（experimental autoimmune myositis，EAM）的動(dòng)物模型中即使炎癥廣泛，T 細(xì)胞的自發(fā)性凋亡也很少，然而糖皮質(zhì)激素治療后，肌肉的炎性病變中發(fā)生凋亡的T 細(xì)胞明顯增多，這些凋亡的T 細(xì)胞大部分是CD8+T 細(xì)胞，表明糖皮質(zhì)激素可以誘導(dǎo)肌炎中T 淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡，這可能是促使炎癥終止的機(jī)制之一，有助于探尋更有效的治療方法。Dalakas 等[6]研究表明，影響多發(fā)性肌炎預(yù)后的主要因素有年齡、肺部感染、肺纖維化、惡性腫瘤及心臟病。因此，對(duì)于老年患者要嚴(yán)密關(guān)注內(nèi)臟受累及相關(guān)合并癥，預(yù)防感染的發(fā)生。

在本例患者的診治過程中，患者在發(fā)病前使用激素時(shí)，并未出現(xiàn)乏力、惡心、納差、嘔吐、電解質(zhì)紊亂、肌無力等癥狀，但激素一旦停用，尤其是在發(fā)熱、外傷等應(yīng)激情況下即出現(xiàn)上述癥狀，并進(jìn)行性加重，威脅生命。此時(shí)需要注意肌無力是撤藥綜合征導(dǎo)致的影響未糾正還是患者本身可能存在的肌肉相關(guān)疾病所致，后續(xù)進(jìn)行的肌酸激酶、肌電圖、多發(fā)性肌炎譜抗體、肌活檢等檢查，明確了多發(fā)性肌炎的診斷。因此，認(rèn)為患者的肌無力癥狀很大程度上是由多發(fā)性肌炎所致。此外，需要注意的是患者行激素替代治療過程中肌無力加重是因停用激素后加速進(jìn)展，還是在發(fā)生腎上腺危象后逐漸出現(xiàn)?；仡櫥颊咴谕庠旱那闆r可知，停服激素后肌無力癥狀一直存在，未見好轉(zhuǎn)，故患者肌無力加重在停用激素后就加速進(jìn)展確定無疑。最后，從患者的病史及治療經(jīng)過可以看出，多發(fā)性肌炎在腎上腺危象發(fā)生之前就已存在，只是腎上腺危象掩蓋了多發(fā)性肌炎的表現(xiàn)，并且患者當(dāng)時(shí)服用的激素延緩了多發(fā)性肌炎的發(fā)展進(jìn)程或是多發(fā)性肌炎的自身免疫反應(yīng)還未觸發(fā)。

總之，對(duì)于長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素的患者切忌突然停藥，尤其在感染、外傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)停藥導(dǎo)致腎上腺危象的發(fā)生而危及生命。若需要停服，需根據(jù)具體病情緩慢減量維持并逐漸過渡到停用。當(dāng)肌無力進(jìn)行性加重不能用腎上腺危象來解釋，就需要根據(jù)相關(guān)檢驗(yàn)檢查結(jié)果想到其他原發(fā)病的可能，同時(shí)需進(jìn)一步明確診斷并及時(shí)治療。此外，風(fēng)濕免疫性疾病往往最初診斷時(shí)的條件欠充分，在疾病發(fā)展中癥狀逐漸明顯或多系統(tǒng)受累顯現(xiàn)。即當(dāng)不能用一元論解釋時(shí)，需要及時(shí)想到存在二元論的可能。

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