鄧小娟楊彥春王強(qiáng)殷莉

精神分裂癥目前仍以藥物治療為主[1]。帕利哌酮緩釋片于2006年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于精神分裂癥的急性期治療和維持治療[2]。國(guó)外相關(guān)研究提示其療效與利培酮相當(dāng)，不良反應(yīng)相對(duì)更少，安全性較高[3]。國(guó)外Meta分析顯示與利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑等非典型抗精神病藥物相比，帕利哌酮緩釋片有效且容易耐受，使用的患者較少有脫落，且其引起的體重增加比其他所有非典型抗精神病藥物均較低，與利培酮相比不良反應(yīng)更少[4]。該藥于2009年在我國(guó)上市，近幾年國(guó)內(nèi)研究顯示帕利哌酮治療精神分裂癥的臨床療效與利培酮相當(dāng)，不良反應(yīng)相對(duì)更少[5-6]。但是對(duì)女性這一特定群體的研究不多，而女性患者對(duì)體重增加等不良反應(yīng)更不易耐受。為進(jìn)一步了解帕利哌酮在國(guó)內(nèi)女性首發(fā)精神分裂癥患者中使用的療效及不良反應(yīng)，本研究以利培酮為對(duì)照進(jìn)行研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 來(lái)自四川大學(xué)華西醫(yī)院2011年2月至2012年7月住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②簡(jiǎn)明精神癥狀評(píng)定量表（the brief psychiatric rating scale，BPRS）的總分＞35分；③年齡18～45歲女性；④首次發(fā)病，病程＜5年；⑤未使用過(guò)抗精神病藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他軸I精神障礙診斷；②患有嚴(yán)重的不穩(wěn)定的心血管疾病、肝臟病、腎臟病、血液病、內(nèi)分泌疾病等軀體疾病；③有嚴(yán)重攻擊行為及自殺企圖者；④處于妊娠或哺乳期患者；⑤對(duì)帕利哌酮緩釋片（商品名：芮達(dá)）或利培酮片（商品名：維思通）及其輔料過(guò)敏或高過(guò)敏體質(zhì)患者。共納入女性首發(fā)精神分裂癥患者76例，用隨機(jī)數(shù)字表法以1:1的比例將患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組各 38例。研究組年齡 18～42歲，平均（27.08±8.64）歲，病程 1～48月，平均（17.37±16.15）個(gè)月，體質(zhì)量43～86kg，平均（60.21±13.48）kg；對(duì)照組年齡18～45歲，平均（26.00±8.31）歲，病程1～50月，平均（15.50±15.46）個(gè)月，體質(zhì)量 42～85kg，平均（57.03±10.05）kg。兩組年齡（t=0.555，P＞0.05）、病程（t=0.515，P＞0.05）及體質(zhì)量（t=1.167，P＞0.05）比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。基線時(shí)研究組BPRS總分為38～60分，平均（49.13±5.44）分；對(duì)照組為38～58分，平均（50.84±5.30）分，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=-1.238，P＞0.05）。

所有入組患者其法定監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)過(guò)四川大學(xué)華西醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì)和給藥方案 本研究為開(kāi)放性的隨機(jī)對(duì)照研究，研究周期為6周。研究組接受帕利哌酮緩釋片（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，商品名：芮達(dá)）6～12mg/d治療，起始劑量為6mg/d，必要時(shí)遞增至9～12mg/d，兩次加藥間隔不少于3 d。對(duì)照組接受利培酮片（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，商品名：維思通）4～8mg/d治療，起始劑量為1mg bid，隔日加量，根據(jù)個(gè)人情況加量至4～8mg/d。研究期間禁用其它抗精神病藥物、抗抑郁藥及心境穩(wěn)定劑。可使用苯海索緩解錐體外系副作用，可臨時(shí)使用苯二氮?類藥物。研究組帕利哌酮片6周治療劑量6～12mg/d，平均（8.76±1.90）mg/d；對(duì)照組利培酮片6周治療劑量4～8mg/d，平均（5.42±1.11）mg/d。研究期間患者無(wú)脫落。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 分別于治療前和治療第1、2、4、6周末，進(jìn)行BPRS評(píng)定。療效指標(biāo)：BPRS減分率=（治療前總分-治療后總分）/（治療前總分-18）×100%，減分率＜25%為無(wú)效，≥25%為好轉(zhuǎn)，≥50%為顯著進(jìn)步，≥75%為痊愈；顯效率=痊愈率+顯著進(jìn)步率，即減分率≥50%。評(píng)定BPRS的醫(yī)師均通過(guò)一致性培訓(xùn)，由2名精神科醫(yī)師對(duì)10名精神分裂癥患者進(jìn)行BPRS評(píng)定，一致性檢驗(yàn)ICC值=0.803。

1.2.3 安全性評(píng)價(jià) 在治療前和治療第1、2、4、6周末，采用副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale,TESS）評(píng)定不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用重復(fù)測(cè)量的方差分析比較兩組在治療6周中的BPRS得分情況；采用χ2檢驗(yàn)比較兩組顯效率；比較兩組體重變化和其他不良反應(yīng)情況采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組BPRS量表得分 表1顯示研究組與對(duì)照組治療過(guò)程中BPRS量表得分情況。經(jīng)重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，分組主效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.674，P＞0.05），時(shí)間主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=108.769，P＜0.001），分組和時(shí)間的交互效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=7.388，P=0.001）。

2.2 療效分析 治療6周末研究組痊愈33例、顯著進(jìn)步3例、進(jìn)步2例、無(wú)效0例，顯效率為94.74%；對(duì)照組痊愈33例、顯著進(jìn)步2例、進(jìn)步3例、無(wú)效0例，顯效率為92.11%。顯效率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.214，P＞0.05）。

2.3 安全性評(píng)價(jià) 兩組的不良反應(yīng)比較，治療6周末兩組在肌強(qiáng)直（P=0.025）、震顫（P=0.028）、靜坐不能（P=0.012）等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。研究組體重平均增加（1.17±1.26）kg，對(duì)照組平均增加（2.08±2.23）kg，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.189，P=0.032）。兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，輕微不良反應(yīng)經(jīng)苯海索等藥物對(duì)癥處理后均能緩解或消失，均未中斷治療。

表1 帕利哌酮組和利培酮組BPRS總分（±s）

表1 帕利哌酮組和利培酮組BPRS總分（±s）

nimages/BZ_162_224_2943_2232_3002.png組別治療前 治療1周末治療2周末治療4周末治療6周末對(duì)照組3850.84±5.3034.95±7.2229.89±5.5024.18±4.9821.11±5.68

3 討論

利培酮是一種治療精神分裂癥的非典型抗精神病藥，對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀均有效，不良反應(yīng)少，目前廣泛應(yīng)用于臨床[7-8]。利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物9-羥利培酮，即帕利哌酮，通過(guò)阻斷5-羥色胺2A受體和多巴胺D2受體發(fā)揮抗精神病作用。目前認(rèn)為它的作用機(jī)制與D2受體、5-HT2A、5-HT1A、5-HT2C、5-HT1D受體及α1、α2、H1受體的拮抗有關(guān)，而對(duì)膽堿能M受體和腎上腺素能β1、β2受體沒(méi)有親和力[9]。帕利哌酮緩釋片采用滲透性控釋口服給藥系統(tǒng)（osmotic release oral system，OROS）技術(shù)使藥物在24h內(nèi)持續(xù)釋放，可減少血藥濃度在峰值和谷值的波動(dòng)，藥物濃度更加穩(wěn)定，不良反應(yīng)減少[10]。

國(guó)外研究顯示不管是短期（6周）還是長(zhǎng)期（長(zhǎng)達(dá)52周）治療，帕利哌酮緩釋片對(duì)于精神分裂癥都是有效的。一些研究顯示治療第4天就能起效，2周就有顯著的治療效果[11]。本研究顯示帕利哌酮對(duì)女性首發(fā)精神分裂癥的療效明顯，在治療1周末、2周末、4周末及6周末BPRS量表總分持續(xù)穩(wěn)定下降，劉慶奇等[12]關(guān)于帕利哌酮緩釋片與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥的療效及安全性對(duì)照研究中也得出此結(jié)論。研究顯示帕利哌酮起效更快[13-14]，可能與采用滲透性控釋口服給藥系統(tǒng)、藥物濃度更加穩(wěn)定、劑量不需要滴定有關(guān)。本研究顯示治療6周末，帕利哌酮組顯效率為94.74%，利培酮組顯效率為92.11%，整體兩組顯效率無(wú)差異，提示兩種藥物在療效上相當(dāng)，這與國(guó)內(nèi)其他研究一致[15-16]。國(guó)內(nèi)多個(gè)研究顯示帕利哌酮緩釋片治療精神分裂癥的顯效率在80%～90%[17-19]，本研究稍顯偏高，分析原因可能與精神分裂癥的異質(zhì)性、樣本量少及本研究納入的患者大部分病程較短、陽(yáng)性癥狀明顯等有關(guān)。

帕利哌酮組的不良反應(yīng)少且輕微，用藥時(shí)間延長(zhǎng)及合并苯海索等藥物后，錐體外系不良反應(yīng)很快消失。這可能與多數(shù)患者帕利哌酮緩釋片用藥劑量不高有關(guān)，國(guó)外有3個(gè)為期6周隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示帕利哌酮短期有效、安全、耐受性好，并顯示帕利哌酮治療劑量大于9mg/d時(shí)，錐體外系副作用增加[20-21]。帕利哌酮與5-HT2A受體的親和力強(qiáng)于D2受體，兩者比值為0.43，對(duì)5-HT2A受體的阻斷作用有助于緩解患者的錐體外系不良反應(yīng)（extrapyramidal side effect，EPS）。理論上，帕利哌酮引起的EPS發(fā)生率較利培酮低，但對(duì)D2受體的阻斷作用仍可能使患者出現(xiàn)EPS?？咕癫∷幬锏呐R床療效和EPS的發(fā)生率與大腦顳葉皮質(zhì)及紋狀體的D2受體占有率有關(guān)[22]，人腦內(nèi)D2受體占有率在60%～80%時(shí)能夠很好地平衡抗精神病藥物的治療作用和不良反應(yīng)，緩釋劑型能在較低的血藥濃度下獲得理想的D2受體結(jié)合率。另外，藥物與D2受體的解離速度可能與EPS發(fā)生率有關(guān)，利用體外組織細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的研究顯示，帕利哌酮與D2受體的半數(shù)解離時(shí)間為60s，遠(yuǎn)低于利培酮的27min，這預(yù)示帕利哌酮EPS的發(fā)生率可能更低[10]。近來(lái)許多研究均提示利培酮可引起體質(zhì)量水平增加[23]，本研究也顯示治療6周末兩組體重平均增加值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，帕利哌酮組體重增加值小于利培酮組，但可能也與本研究觀察時(shí)間較短、病例數(shù)較少有關(guān)。

綜上所述，帕利哌酮治療女性首發(fā)精神分裂癥的療效與利培酮相當(dāng)，起效快，不良反應(yīng)少，安全性好，且體重增加少。尤其對(duì)于女性患者，更重視自身形象，特別是體重變化，不良反應(yīng)少、體重增加少可提高患者治療的依從性。并且帕利哌酮采用了獨(dú)特的OROS，每天一次服用較為方便，可作為臨床一線用藥。

本研究的不足之處在于未采用雙盲對(duì)照，很難避免主觀因素的影響，同時(shí)樣本量較小，觀察時(shí)間較短等情況對(duì)觀察結(jié)果均會(huì)有一定影響。并且未對(duì)患者的社會(huì)功能、生存質(zhì)量等進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，需今后采用更大樣本量、更長(zhǎng)觀察時(shí)間及更多方面的評(píng)估來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證帕利哌酮緩釋片的療效及安全性問(wèn)題。

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