牛耀東 王鐵栓 趙 松 丁理星 (鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科，河南 鄭州 450052)

重癥肌無力(MG)最嚴重的臨床表現(xiàn)即病變累及呼吸肌引起的肌無力危象〔1〕。肌無力危象致死率高，需給予機械通氣等呼吸支持治療及重癥監(jiān)護〔2〕。目前，在MG的綜合治療方案中，胸腺切除術(shù)仍占有重要地位〔3，4〕。胸腺切除術(shù)的遠期療效及預(yù)后影響因素、肌無力危象的誘發(fā)因素多為之前研究關(guān)注熱點。但對胸腺切除術(shù)后肌無力危象預(yù)測因素的分析卻報道較少，且爭論較大。本研究回顧性分析2002年7月至2012年7月在我科行胸腺切除術(shù)的MG患者的臨床資料，以探索影響術(shù)后肌無力危象發(fā)生的危險因素，為臨床工作中防治術(shù)后肌無力危象提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 回顧性收集2002年7月至2012年7月在我科行胸腺切除術(shù)的MG患者的臨床資料。本研究中MG的診斷標準為:典型的臨床特征及藥理學(xué)特征(新斯的明試驗陽性)，部分病例另外符合電生理學(xué)特征(重復(fù)神經(jīng)電刺激陽性、單纖維肌電圖顯示間隔時間延長)及血清學(xué)特征(MG相關(guān)自身抗體譜有陽性表達)。胸腺切除術(shù)的適應(yīng)證包括:不伴胸腺瘤的全身型MG患者，采用抗膽堿酯酶藥物效果不佳或劑量不斷增加者;MG伴胸腺瘤的患者;長時間藥物治療反應(yīng)不佳的單純眼肌型患者。手術(shù)方式均為胸腺組織切除及前縱隔脂肪清掃，部分合并侵襲性胸腺瘤患者因操作困難中止手術(shù)或行腫瘤姑息切除。術(shù)后肌無力危象定義為:術(shù)后48 h仍不能停止機械通氣，或者術(shù)后48 h內(nèi)拔除氣管插管但短期內(nèi)因肌無力癥狀再次出現(xiàn)自主呼吸功能障礙需再次給予機械通氣治療的患者，排除基礎(chǔ)心肺功能障礙性疾病、呼吸中樞性疾病引起自主呼吸功能障礙者。按此定義將資料分為危象組和無危象組。

1.2 研究參數(shù)及處理 根據(jù)既往文獻報道及相關(guān)專業(yè)知識，確定納入回歸分析的研究因素及Logistic回歸分析時因素分層方法。研究因素有:性別、發(fā)病年齡、術(shù)時病程、合并胸腺瘤(術(shù)前影像學(xué)支持結(jié)合術(shù)后病理證實)、術(shù)前肌無力危象史、合并自身免疫疾病、術(shù)前1個月肺部感染史、術(shù)前激素應(yīng)用、術(shù)前溴吡斯的明劑量、術(shù)時改良Osserman分型。Logistic回歸分析時分層方法:發(fā)病年齡(≤50歲組及＞50歲組)，病程(＜24個月組與≥24個月組)，溴吡斯的明 (＜480 mg/d組與≥480 mg/d組)，改良Osserman分型(Ⅰ+Ⅱa組與 Ⅱb+Ⅲ+Ⅳ組)，其余參數(shù)均為二分類變量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用統(tǒng)計軟件SPSS17.0建立數(shù)據(jù)庫并分析。發(fā)病年齡、術(shù)時病程、溴吡斯的明劑量經(jīng)Kolmogorov-Smirov法正態(tài)性檢驗均為非對稱分布計量資料，其統(tǒng)計描述采用中位數(shù)及全距表示，其危象組及無危象組差異性比較采用Mann-Whitney U檢驗。其余分類資料單因素組間比較采用Pearson卡方檢驗或Fisher確切概率法。單因素Logistic回歸中P值＜0.20的因素納入逐步法多因素Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 134例MG患者納入研究，男66例，女68例。發(fā)病年齡中位數(shù)為35歲(范圍為1～82歲)。手術(shù)時病程中位數(shù)為6個月(范圍0～384個月)。術(shù)后發(fā)生肌無力危象28例(20.1%)。手術(shù)至危象發(fā)生時間間隔中位數(shù)為2 d(范圍0～45 d)，其中術(shù)后3 d內(nèi)發(fā)生危象22例(78.6%)，4～7 d內(nèi)1例(3.6%)，8～30 d內(nèi)0例，31～45 d內(nèi)5例(17.8%)。

2.2 134例重癥肌無力患者臨床資料比較結(jié)果 危象組與無危象組之間發(fā)病年齡、術(shù)前溴吡斯的明劑量差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并胸腺瘤、術(shù)前有肌無力危象史、改良Osserman分型Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ術(shù)后肌無力危象發(fā)生率較高，與各自對應(yīng)組危象發(fā)生率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 重癥肌無力患者術(shù)后早期是否發(fā)生危象的臨床資料比較(n)

2.3 Logistic回歸分析 單因素分析中P值＜0.20的因素有合并胸腺瘤(OR=3.389，P=0.008)、改良 Osserman分型(OR=13.459，P=0.000)，將其納入多因素逐步Logistic回歸分析，校正各因素間的混雜效應(yīng)。結(jié)果顯示僅有改良Osserman分型(OR=13.459，95%CI=4.657 ～38.896，P=0.000)納入回歸模型，即僅有改良Osserman分型Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型這一個因素為患者術(shù)后發(fā)生肌無力危象的獨立危險因素。

3 討論

有效預(yù)測MG患者胸腺切除術(shù)后肌無力危象發(fā)生，并給予針對性的預(yù)防和治療措施具有重要意義。國內(nèi)外雖有相關(guān)報道，但在病例納入及排除標準、參數(shù)選擇甚至統(tǒng)計學(xué)處理方面均有較大差異，因此各自研究結(jié)果也呈現(xiàn)較大差異性。

手術(shù)后MG癥狀加重甚至發(fā)生肌無力危象并不少見。既往文獻報道，術(shù)后危象發(fā)生率9.5% ～30.3%〔5～9〕，本研究結(jié)果表明術(shù)后肌無力危象發(fā)生率為20.1%，研究間差異可能由各研究中術(shù)后危象定義不統(tǒng)一或各研究樣本量較小導(dǎo)致。

既往有性別對胸腺切除治療MG的臨床結(jié)局的影響的研究〔10〕，但性別與術(shù)后肌無力危象關(guān)系的研究鮮見報道。本研究結(jié)果顯示性別對術(shù)后肌無力危象發(fā)生并無顯著影響。較早報道稱發(fā)病年齡〔11〕、術(shù)前溴吡斯的明用量〔7〕、術(shù)前危象史〔7，9〕、合并胸腺瘤〔6，8，12〕與術(shù)后危象發(fā)生相關(guān)，但本研究顯示這些因素僅在單因素組間比較時差異有顯著性，多因素Logistic回歸分析顯示它們并不是術(shù)后肌無力危象發(fā)生的獨立影響因素，這可能是由于其僅為混雜因素所致。Remes-Troche等〔13〕研究表明約26.3%MG患者合并其他自身免疫性疾病，但合并免疫疾病與術(shù)后危象關(guān)系的研究未見報道，本研究中二者并無明顯關(guān)聯(lián)。劉衛(wèi)彬等〔7〕認為術(shù)前感染史為全身型MG患者術(shù)后危象發(fā)生的獨立影響因素，本研究并未顯示其關(guān)聯(lián)性，可能由于病例納入標準不同所致，還需進一步規(guī)范研究加以驗證。Sekine等〔14〕推測術(shù)前給予大劑量激素治療可降低術(shù)后危象發(fā)生風險，本研究相關(guān)數(shù)據(jù)并不支持此結(jié)果。另外，因激素沖擊治療的副作用明顯，建議應(yīng)用時嚴格掌握其指征。

本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)時改良Osserman分型是唯一影響術(shù)后肌無力危象發(fā)生的獨立預(yù)測因素，既往研究也表明改良Osserman分型是術(shù)后危象發(fā)生的獨立影響因素〔6，8，11，12，15〕。Osserman 分型反映的是患者MG癥狀嚴重程度，Ⅱb型及以上患者均有吞咽等延髓肌受累癥狀。此次研究中我們將Ⅰ、Ⅱa型合并，Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型合并，得出的結(jié)論是Ⅱb型及以上患者術(shù)后發(fā)生肌無力危象可能性大，故本研究結(jié)果支持陳佶等〔16〕的建議，即可暫將術(shù)前患者Osserman分型達到Ⅱb型視為手術(shù)相對禁忌，經(jīng)內(nèi)科治療好轉(zhuǎn)到Ⅱa型后再施行手術(shù)。

總之，本回顧性分析結(jié)果表明約20.1%的MG患者術(shù)后發(fā)生肌無力危象，尤其是術(shù)后3 d內(nèi)為肌無力危象發(fā)生高峰期，而術(shù)時改良Osserman分型可能是唯一影響術(shù)后肌無力危象發(fā)生的預(yù)測因素。當然此結(jié)論還需后續(xù)研究加以驗證，在探索術(shù)后肌無力危象的特點及預(yù)測因素分析的過程中，進一步的多中心大樣本前瞻性研究或許可以彌補回顧性分析的選擇偏倚、患者治療措施及納入標準的不規(guī)范、樣本例數(shù)的限制等缺陷。

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