苗椿梅，周富榮，張雪梅，李姣

(1.北京仟草中藥飲片有限公司，北京 100076；2.北京市藥品檢驗所，北京 100035)

中藥文化

漫談牛黃及其代用品

苗椿梅1，周富榮2，張雪梅1，李姣1

(1.北京仟草中藥飲片有限公司，北京 100076；2.北京市藥品檢驗所，北京 100035)

本文系統(tǒng)闡述了中藥牛黃的藥用歷史和品種發(fā)展情況。牛黃目前市場上銷售的商品有4種，均收載于國家藥品標準中，但它們各自的內(nèi)涵和界限有所不同。牛黃首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，視為正品。中國藥典1963年版至2010年版均以“牛黃”之名收載。人工牛黃、培植牛黃、體外培育牛黃屬法定代用品。人工牛黃及體外培育牛黃是2005年版藥典新增品種,培植牛黃首載于中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準《新藥轉(zhuǎn)正標準》。

牛黃；人工牛黃；培植牛黃；體外培育牛黃；應(yīng)用歷史；代用品

牛黃是傳統(tǒng)名貴中藥材，也是進口藥材。首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，藥用歷史已有2000多年，至今仍享有盛名。牛黃具有清心，豁痰，開竅，涼肝，息風，解毒之功。是臨床急重病癥常用藥，也是配制中成藥的重要原料。

長期以來，商品牛黃稀少難得，藥源匱乏，價格昂貴，難以滿足臨床用藥的需要，大量牛黃依賴進口。為此，國家藥品監(jiān)督管理部門自1972年陸續(xù)批準3種牛黃代用品，即人工牛黃、培植牛黃和體外培育牛黃。均收載于國家藥品標準中，其中牛黃、人工牛黃、體外培育牛黃收載于中國藥典2010年版，培植牛黃收載于《新藥轉(zhuǎn)正標準》第七冊[1]。下面簡述4種牛黃商品的藥用歷史。

1 牛黃

牛黃為?？苿游锱ostaurusdomesticusGmelin的干燥膽結(jié)石或膽管結(jié)石，習稱“天然牛黃”。前者又稱“膽黃”(蛋黃)，后者稱“管黃”。商品牛黃除國產(chǎn)外，還有進口，過去進口牛黃按產(chǎn)地分金山黃、澳洲黃和印度黃?，F(xiàn)在進口規(guī)格分為牛黃個及牛黃碎片。多從澳洲、印度、加拿大、阿根廷及埃塞俄比亞等國進口。牛黃首載于《本經(jīng)》，列為上品。《別錄》云：“生晉地平澤，于牛得之?！碧蘸刖霸唬骸敖袢硕嘟跃湍懼械弥?。多出梁、益。一子如雞子黃大，相重疊?！薄缎滦薇静荨酚州d：“牛黃，今出萊州、密州、淄州、青州、嶲州、戎州。牛有黃者，必多吼喚喝，迫而得之，謂之生黃，最佳。黃有三種：散黃，粒如麻豆；慢黃，若雞卵中黃糊，在肝膽間；圓黃，為塊形，有大小，并在肝膽中，多生于牜秦 特牛，其吳牛未聞有黃?！崩顣r珍曰：“牛之黃，牛之病也。其病在心及肝膽之間，凝結(jié)成黃?！本C上所述，古代所言牛黃與現(xiàn)今的藥用牛黃一致[2]。

《中國藥典》1963年版至2010年版均以“牛黃”之名收載本品。衛(wèi)生部1986年頒布的《中華人民共和國衛(wèi)生部進口藥材標準》、國家食品藥品監(jiān)督管理局2004年頒布的《兒茶等43種進口藥材質(zhì)量標準》中均予收載。

《中國藥典》1963年版、1977年版、1985年版中牛黃的質(zhì)量標準項目為性狀、鑒別，《中國藥典》1990年版，根據(jù)牛黃含有膽紅素、膽酸、膽甾醇等化學成分，新增膽酸、膽紅素的含量測定，提高完善了質(zhì)量標準，確保了牛黃的質(zhì)量。

2 人工牛黃

人工牛黃是從牛、豬、羊等動物膽汁，經(jīng)化學方法提取生產(chǎn)。1956年天津制藥廠首次研究成功“人工合成牛黃”，相繼北京同仁堂提煉廠進行了生產(chǎn)。人工牛黃名稱始見于1972年《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準》，其質(zhì)量標準為暫行標準，歷時20多年，中國藥品生物制品檢定所對人工牛黃配方、藥化、藥理等進行了深入研究，1998年將人工牛黃暫行標準轉(zhuǎn)為正式標準，收載于國家藥品監(jiān)督管理局藥品標準《新藥轉(zhuǎn)正標準》第十七冊?！缎滤庌D(zhuǎn)正式標準》中明確研究單位是中國藥品生物制品檢定所，申請生產(chǎn)單位是上海貝斯歐藥業(yè)有限公司等25家企業(yè)。

《中國藥典》2005年版至2010年版仍以“人工牛黃”之名收載。根據(jù)人工牛黃配方實際使用的情況對來源及鑒別進行了修訂，國家食品藥品監(jiān)督管理總局標準規(guī)定人工牛黃為貝斯素、膽酸、豬去氧膽酸、膽紅素、膽固醇、無機鹽等配制而成。鑒別采用薄層色譜，以膽酸、豬去氧膽酸、貝斯素對照品為對照。藥典修訂人工牛黃由牛膽粉、膽酸、豬去氧膽酸、牛磺酸、膽紅素、膽固醇、微量元素等加工制成。其鑒別也作相應(yīng)的修改，薄層色譜改為膽酸、豬去氧膽酸、牛膽粉、?；撬釋φ掌窞閷φ眨硅b別更具科學性及專屬性。

人工牛黃多家企業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)量大，已成為商品主流品種，產(chǎn)品已大量應(yīng)用于臨床。鑒于人工牛黃為國家正式標準，2005年版藥典成方制劑一律根據(jù)實際使用的情況，將原處方中為牛黃，實際使用人工牛黃的全部改寫為人工牛黃[3]。

3 培植牛黃

培植牛黃為?？苿游锱ostaurusdomesticusGmelin的活體膽囊中培植的干燥膽結(jié)石。采用外科手術(shù)方法，在活牛膽囊中埋入核體(即埋入膽囊內(nèi)的異物)，一般用塑料制成，培核1年左右，膽汁凝結(jié)成塊狀物或片狀物。

我國人工培植牛黃的研究，始于20世紀80年代，經(jīng)實驗證明，人工培植的牛黃與天然牛黃動物來源，所含化學成分和藥理作用等方面都基本相同。本品由中國藥材公司科研處牽頭，以科研課題進行了深入研究，先后在陜西、云南、內(nèi)蒙古、山西、廣東等省培植成功。1990年批準為新藥第一類藥材，獲得新藥證書(90)衛(wèi)藥證字Z-21號。1994年將新藥試行標準轉(zhuǎn)為正式標準，收載于中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準《新藥轉(zhuǎn)正標準》第七冊。生產(chǎn)單位為中國牛黃技術(shù)開發(fā)公司。

4 體外培育牛黃

體外培育牛黃系以?？苿游锱ostaurusdomesticusGmelin的新鮮膽汁作母液，加入去氧膽酸、膽酸、復(fù)合膽紅素鈣等制成。

本品由同濟醫(yī)科大學附屬同濟醫(yī)院研究成功?？萍既藛T歷經(jīng)十多年研究人類膽結(jié)石形成機理的基礎(chǔ)上，模擬膽紅素鈣結(jié)石在體內(nèi)形成的原理和生物化學過程，應(yīng)用現(xiàn)代生物工程技術(shù)，在體外牛膽囊膽汁內(nèi)培育牛膽紅素鈣結(jié)石(體外培育牛黃)；采用電鏡掃描、紅外光譜法、紫外分光光度法及薄層掃描法等檢測體外培育牛黃的性狀、結(jié)構(gòu)和主要成分的含量與天然牛黃相似[4]。

體外培育牛黃在藥理藥效方面與天然牛黃對比分析和實驗研究，結(jié)果與天然牛黃一致，在全國7家醫(yī)院進行了近1000例的臨床試驗(對照藥品為單味天然牛黃、安宮牛黃丸、片仔癀)，無論是單方還是復(fù)方其臨床療效與天然牛黃完全一致[5]。

體外培育牛黃于1997年批準為新藥中藥第一類原料藥，獲得(97)衛(wèi)藥證字Z-125號，2003年將新藥試行標準轉(zhuǎn)為正式標準，收載于國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準《新藥轉(zhuǎn)正標準》第51冊。由武漢生物化學制藥廠生產(chǎn)，現(xiàn)已轉(zhuǎn)為武漢健民大鵬藥廠獨家生產(chǎn)。

本品已載入2005年版至2010年版《中國藥典》。質(zhì)量標準與《新藥轉(zhuǎn)正標準》完全相同。

5 小結(jié)

牛黃類藥材，目前市售商品有4種，即培植牛黃、牛黃、人工牛黃、體外培育牛黃，均收載于國家藥品標準中，其中培植牛黃收載于《新藥轉(zhuǎn)正標準》，牛黃、人工牛黃、體外培育牛黃均收載于《中國藥典》2010年版。但內(nèi)涵和界限大致有以下幾點不同：

5.1 藥品屬性

牛黃經(jīng)本草考證，名實相符，應(yīng)視為正品。人工牛黃、培植牛黃、體外培育牛黃屬于20世紀以來，因牛黃短缺，供不應(yīng)求出現(xiàn)“新興品種”，故屬法定代用品。

5.2 質(zhì)量標準

質(zhì)量標準是對具體品種研究的結(jié)果，有適用性的限制。雖然牛黃類藥材評價品質(zhì)優(yōu)劣指標都是膽酸、膽紅素含量，但各自所含膽酸、膽紅素含量限度不同，而且測定方法也不同，見表1。

表1 4種牛黃膽酸、膽紅素含量測定方法及含量限度

從表1可以看出，牛黃、培植牛黃、體外培育牛黃膽紅素的含量遠遠高于人工牛黃，故應(yīng)嚴格按各自的質(zhì)量標準檢驗，以確保其質(zhì)量。

5.3 功能與主治

培植牛黃的功能與主治[1]與牛黃及體外培育牛黃一字不差完全相同[6]，均具有清心，豁痰，開竅，涼肝，息風，解毒功效。用于熱病神昏，中風痰迷，驚癇抽搐，癲癇發(fā)狂，咽喉腫痛，口舌生瘡，痛腫疔瘡。鑒于人工牛黃與天然牛黃所含化學成分差異甚大故人工牛黃功能與主治與上述3種有所不同，藥典規(guī)定為清熱解毒，化痰定驚。用于痰熱譫狂，神昏不語，小兒急驚風，咽喉腫痛，口舌生瘡，癰腫疔瘡[7]。

5.4 代用范圍

按國家食品藥品監(jiān)督管理局國食藥監(jiān)注[2004]21號《關(guān)于牛黃及其代用品使用問題的通知》及國食藥監(jiān)注[2012]355號《關(guān)于加強含牛黃等藥材中成藥品種監(jiān)督管理的通知》文規(guī)定：“對于國家藥品標準處方中含牛黃的臨床急重病癥用藥品種(附品種名單)和國家藥品監(jiān)督管理部門批準含牛黃的新藥，可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃替代牛黃等量投料使用，但不得以人工牛黃替代。其他含牛黃的品種可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃或人工牛黃替代牛黃等量投料使用?！蓖瑫r還規(guī)定含牛黃或其代用品的藥品必須在包裝標簽及使用說明書的[成分]或[主要成份]項下明確牛黃或其代用品名稱，并將該品種的包裝標簽及使用說明書報所在地省級藥品監(jiān)督管理部門備案。

由此可見，從法定的角度是可以替代，但使用范圍有所不同。

[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準《新藥轉(zhuǎn)正標準》第七冊[M].1996：35-38.

[2] 國家中醫(yī)藥管理局《中華本草》編委會.中華本草(下冊)[M].上海：上?？茖W技術(shù)出版社，1998：2526-2535.

[3] 錢忠直，齊平，等.《中國藥典》2005年版(一部)品種主要修訂情況[J].中國藥品標準，2005，6(1)：25-30.

[4] 蔡紅嬌，等.體外培育牛黃的藥學研究[J].中國天然藥物2004，2(6)：335-338.

[5] 孟慶云.體外培育牛黃的研制及臨床[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)藥雜志，2006，12(10)：799-800.

[6] 國家藥典委員會.中國藥典.一部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：65，162.

[7] 國家藥典委員會.中國藥典.一部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：5.

2013-09-17)