硝苯地平緩釋片溶出度的測定

高 燕，張 靜，李忠東(空軍總醫(yī)院藥學部，北京 100042)

硝苯地平是二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑，臨床廣泛用于冠心病、心絞痛及原發(fā)性高血壓等疾病的治療。硝苯地平為水難溶性藥物，但在丙酮或三氯甲烷中易溶，在無水乙醇或甲醇中略溶［1］。對于水難溶性藥物而言，藥物在人體胃腸道的溶出度是其吸收的限速步驟［2］。硝苯地平緩釋片是臨床常用的劑型，其使用方法通常是1次10 mg，1日1～2次，但臨床醫(yī)生將該劑型按普通片劑使用，即1次10 mg，1日3次。臨床醫(yī)生將硝苯地平緩釋片按普通片劑使用是由于該藥如按1次10 mg、1日2次使用療效不好，藥師懷疑是該劑型的溶出度差所致。為此，筆者對不同批號硝苯地平緩釋片的溶出度進行了考察，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 材料

1.1 儀器

UV-2401紫外分光光度計(日本島津SHIMADZU生產(chǎn))、ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津天大天發(fā)科技有限公司生產(chǎn))、BS 1101電子天平(北京賽多利斯天平有限公司生產(chǎn))。

1.2 試劑

硝苯地平緩釋片(Ⅰ)10 mg/片(批號:100719、100313、100102，亞寶藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn))、硝苯地平對照品(批號:100338-200502，中國藥品生物制品檢定所提供)、稀鹽酸、甲醇、無水乙醇。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液制備

2.1.1 硝苯地平對照品溶液的制備:精密稱取硝苯地平對照品10.4 mg，置于100 mL容量瓶中，加甲醇適量，超聲處理使之溶解，然后加稀鹽酸稀釋至刻度，搖勻，制成質(zhì)量濃度為104 μg·mL－1的對照品儲備液。用移液管精密吸取該溶液5 mL，置于100 mL容量瓶中，用稀鹽酸稀釋至刻度，搖勻，得到質(zhì)量濃度為 5.20 μg·mL－1的溶液。

2.1.2 硝苯地平緩釋片樣品溶液的制備:取硝苯地平緩釋片20片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于硝苯地平10 mg)，置于100 mL容量瓶中，加甲醇適量使之溶解，然后加稀鹽酸溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成100 μg·mL－1的溶液，精密吸取該溶液2.5 mL，置于100 mL容量瓶中，用稀鹽酸溶解并稀釋至刻度，搖勻，得到質(zhì)量濃度約為5 μg·mL－1的溶液。

2.1.3 空白溶液:按配方取不含硝苯地平的各緩釋劑的輔料以相同方法配成空白溶液。

2.1.4 測定波長的選擇［3］:取硝苯地平對照品溶液、樣品溶液及空白溶液，在紫外分光光度計上，于200～400 nm波長處測定吸收曲線，得最大波長(Amax)為237 nm，故選擇237 nm為測量波長。得到吸收值分別為0.3171、0.2996、0.0001。

2.2 線性范圍考察

精密稱取硝苯地平對照品儲備液 1.0、1.5、2.0、2.5、3.0和3.5 mL，分別置于50 mL容量瓶中，用稀鹽酸稀釋至刻度。以稀鹽酸為空白液，在237 nm處測定吸光度。以吸光度為縱坐標，質(zhì)量濃度為橫坐標，結(jié)果硝苯地平的標準曲線方程為A=0.0557 C+0.0314(r=0.9994，n=6)，表明硝苯地平在2.0 ～8.0 μg·mL－1質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2 精密度試驗

精密吸取標準曲線項下5 μg·mL－1硝苯地平溶液1份，重復進樣5次，在 Amax波長處測定吸光度，結(jié)果 RSD為0.24%。

2.3 穩(wěn)定性試驗

配制質(zhì)量濃度為5 μg·mL－1的硝苯地平樣品溶液，置于常溫下避光保存，分別與0、2、4、6、8 h后在237 nm 波長處測定吸光度。結(jié)果硝苯地平5次吸光度RSD為0.54%，說明硝苯地平樣品溶液在8 h內(nèi)避光保存穩(wěn)定。

2.4 加樣回收試驗

取6份1.25 mL硝苯地平緩釋片樣品儲備液，分別置于25 mL容量瓶中，2份加鹽稀酸稀釋至刻度，4份加硝苯地平對照品儲備液0.50 mL，并加稀鹽酸稀釋至刻度。在237 nm波長處測定吸光度，代入回歸方程計算質(zhì)量濃度，并計算回收率。結(jié)果平均回收率為101.85%，RSD為0.57%。

2.5 含量測定

避光操作，取不同批號硝苯地平緩釋片各20片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于硝苯地平10 mg)，置于乳缽中，加氯仿2 mL，研磨，用無水乙醇分次定量轉(zhuǎn)移至100 mL量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密取續(xù)濾液5 mL，置100 mL量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，在270 nm波長處測定吸收度。結(jié)果表明，不同批號硝苯地平緩釋片的含量無差異，見表1。

表1 不同批號硝苯地平緩釋片的含量測定Tab 1 Determination of content of different batches of nifedipine sustained-release tablet

2.6 溶出度測定

避光操作，取不同批號硝苯地平緩釋片各1片，按溶出度測定法［《中華人民共和國藥典:二部》(2010年版)附錄XD第一法］，以稀鹽酸溶液1000 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，溫度為(37 ± 0.5)℃，在 15、30、45、60、120、240 和480 min分別取溶液10 mL，并及時在操作容器中補充上述鹽酸溶液10 mL，濾過，分別取濾液，在237 nm的波長處測定吸光度。分別計算出硝苯地平緩釋片每片在不同時間的釋放量。結(jié)果顯示，3種批號硝苯地平緩釋片的溶出度比較差異無統(tǒng)計學意義，P＞0.05，見表2。

表2 不同批號硝苯地平緩釋片的溶出量和溶出度(，n=3)Tab 2 Dissolution content and dissolution rate of different batches of nifedipine sustained-release tablet(，n=3)

表2 不同批號硝苯地平緩釋片的溶出量和溶出度(，n=3)Tab 2 Dissolution content and dissolution rate of different batches of nifedipine sustained-release tablet(，n=3)

時間100719 批號/min 批號.08±0.03 21.2±0.2030 1.23±0.04 24.7±0.84 1.21±0.01 24.3±0.15 1.23±0.01 24.9±0.7045 1.52±0.08 30.5±1.56 1.45±0.01 29.2±0.21 1.49±0.01 30.7±1.4260 1.99±0.01 39.9±0.15 1.98±0.03 40.0±0.59 2.14±0.11 41.7±2.36120 2.35±0.05 47.0±1.01 2.35±0.02 47.4±0.31 2.32±0.02 47.0±1.00240 3.26±0.03 65.3±0.55 3.27±0.02 66.0±0.40 3.29±0.01 65.7±0.70480 3.86±0.04 77.4±0.74 3.83±0.02 77.3±0.46/%15 1.06±0.02 21.3±0.35 1.07±0.01 21.7±0.21 1100313 批號100102溶出量/μg 溶出度/% 溶出量/μg 溶出度/% 溶出量/μg 溶出度3.95±0.10 79.3±2.05

3 討論

硝苯地平的測定法包括紫外分光光度法、液相色譜法、反相液相色譜法等［3］。紫外分光光度法簡便實用，能夠快速、準確地測定它的吸光度，符合《中華人民共和國藥典》(2011年版)的基本要求，便于推廣。

硝苯地平遇光不穩(wěn)定，但經(jīng)本實驗穩(wěn)定性表明，在室溫陰暗處放置8 h，硝苯地平吸光度幾乎無變化，實驗?zāi)軌蛟? h內(nèi)完成。因此本研究在室溫陰暗處所建立的方法可行，能滿足硝苯地平緩釋片溶出度測定的需要。

溶出度是藥物片劑吸收的限速步驟［4］，溶出度高低直接影響藥物的療效。根據(jù)緩釋片的質(zhì)量控制標準規(guī)定，硝苯地平緩釋片每片在120、240和480 min的釋放量應(yīng)分別為規(guī)定量的30%～55%、50%～70%和 70%以上［5，6］。我院不同批號的硝苯地平緩釋片的溶出度均符合上述規(guī)定，而且溶出度間差異無統(tǒng)計學意義，提示質(zhì)量合格。

［1］British pharmacopoeia Commission.British pharmacopoeia［S］.London:The Stationery Office，2002:2343.

［2］蘇佳研，劉曉紅，孫英華，等.硝苯地平片劑溶出度的考察［J］.沈陽藥科大學學報，2007，24(4):193-196.

［3］朱華英，馬 萍，辛艷茹，等.硝苯地平制劑的溶出度測定方法［J］.齊魯藥事，2005，24(5):311-312.

［4］金鳳玲.不同廠家硝苯地平控釋片體外溶出度的比較［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2005，21(21):2891-2892.

［5］陳 旭，李 曄，趙志剛，等.兩廠硝苯地平緩釋片溶出度比較［J］.華西藥學雜志，2000，15(1):71-72.

［6］蘇佳研，劉曉紅，孫英華，等.硝苯地平片劑溶出度的考察［J］.沈陽藥科大學學報，2007，24(4):193-196.