倪小青 張家偉 張曉飛 孫惠文 楊峰田 (解放軍107醫(yī)院高干科，山東 煙臺(tái) 264002)

帕金森病(PD)患者臨床主要表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)障礙，同時(shí)具有進(jìn)展性與致殘性的特點(diǎn)。在發(fā)展過(guò)程中，尤其到疾病晚期，可合并有癡呆表現(xiàn)，稱帕金森病癡呆(PDD)〔1〕。PDD的平均患病率約為 40%，累積患病率約80%〔2〕。目前臨床上對(duì)于PDD尚無(wú)有效治療方法，多采用口服鹽酸多奈哌齊治療的方式，鹽酸美金剛是一種新型非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，本文探討鹽酸美金剛治療PDD的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年3月至2013年4月期間，于我院門診及住院治療的60例老年P(guān)PD患者，以上患者均符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)診斷標(biāo)準(zhǔn)》〔3〕，年齡均＞70歲，且符合以下標(biāo)準(zhǔn):①簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分評(píng)定為輕～中度癡呆(評(píng)分10～24分)，且根據(jù)不同文化程度，文盲＜17分，小學(xué)＜21分，中學(xué)及以上＜23分;②不伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病或重要臟器器質(zhì)性疾病;③排除了因其他原因所導(dǎo)致的癡呆;④不伴有嚴(yán)重精神障礙或意識(shí)障礙;⑤排除了各種原因所造成的不能有效溝通者。在患者知情同意的情況下將上述患者均分為觀察組和對(duì)照組，觀察組30例給予口服鹽酸美金剛治療，全部男性，年齡71～87歲，平均年齡(78.5±5.3)歲，平均病程(5.2±2.1)年，文盲6例、小學(xué)12例、中學(xué)及以上12例;對(duì)照組30例給予口服鹽酸多奈哌齊治療，全部男性，年齡62～89歲，平均年齡(79.2±5.6)歲，平均病程(5.4±2.3)年，文盲8例、小學(xué)11例、中學(xué)及以上11例。兩組入選的PPD患者在年齡及性別組成、平均病程、文化程度構(gòu)成、就診時(shí)各種檢查及量表評(píng)分方面比較均無(wú)差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 臨床治療方法 以上兩組患者就診后2 w內(nèi)均停止服用精神類藥物，渡過(guò)清洗期后，觀察組口服鹽酸美金剛治療，第1周劑量為 5 mg/d，第 2周劑量為 10 mg/d，第 3周劑量為15 mg/d，第4周及以后劑量為20 mg/d，均連續(xù)治療16 w;同時(shí)口服多巴絲肼，治療第1周為125 mg/次，2次/d;接下來(lái)每隔1 w，每日增加125 mg，最多每日劑量不超過(guò)1 g，可分3～4次服用;對(duì)照組口服鹽酸多奈哌齊，5 mg/次，1次/d，口服 4 w后增加為10 mg/d;同時(shí)口服多巴絲肼，劑量與用法同觀察組。

1.3 臨床觀察內(nèi)容及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 以上患者就診時(shí)、治療第4周、治療第10周及治療第16周均采用蒙特利爾認(rèn)知量表(Mo-CA)和簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)進(jìn)行評(píng)分〔4〕;治療第16周兩組患者采用Barthel指數(shù)評(píng)判日常生活能力(ADL)〔5〕:(1)完全完成:評(píng)分＞60分;(2)基本完成:評(píng)分介于41～60分;(3)部分完成:評(píng)分介于20～40分;(4)依靠幫助完成:評(píng)分＜20分。完全完成+基本完成合計(jì)為臨床滿意;治療第16周記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，并在治療期間定期檢查肝腎功能與血常規(guī)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療過(guò)程中評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化比較 兩組患者就診時(shí)MoCA評(píng)分和MMSE評(píng)分比較，無(wú)差異(均P＞0.05);兩組患者治療第4、10周及16周時(shí)MoCA評(píng)分和MMSE評(píng)分比較(均P＜0.05)，觀察組均優(yōu)于對(duì)照組(均P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療第16周ADL比較 治療第16周，觀察組日常生活能力完全完成53.3%，基本完成23.3%，臨床滿意率76.7%;對(duì)照組日常生活能力完全完成36.7%，基本完成13.3%，臨床滿意率50.0%。兩組患者臨床滿意例數(shù)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.593，P＜0.05)，觀察組優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況比較 觀察組中出現(xiàn)2例惡心(6.7%)，2例頭昏(6.7%)，3例頭痛(10.0%);對(duì)照組中出現(xiàn)4例惡心(13.3%)，2例頭昏(6.7%)，2例失眠(6.7%)，以上出現(xiàn)的不良反應(yīng)患者均隨著治療的進(jìn)展自行緩解，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.089，P＞0.05)。治療過(guò)程中兩組患者均未出現(xiàn)肝腎功能與血常規(guī)檢查異常。

表1 兩組患者治療過(guò)程中評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化比較(s)

表1 兩組患者治療過(guò)程中評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化比較(s)

組別 n MoCA評(píng)分(分)就診時(shí) 第4周 第10周 第16周MMSE評(píng)分(分)就診時(shí) 第4周 第10周 第16周觀察組 30 16.63±2.58 19.11±2.86 20.93±3.22 22.82±3.39 15.42±2.35 17.92±2.75 19.12±3.15 21.32±3.42對(duì)照組 30 16.38±2.51 17.81±2.69 18.58±2.88 20.18±3.12 15.19±2.21 16.29±2.38 17.53±2.72 19.09±3.10 t/P值 0.367/＞0.05 2.186/＜0.05 2.227/＜0.05 2.258/＜0.05 0.406/＞0.05 2.106/＜0.05 2.214/＜0.05 2.225/＜0.05

3 討論

目前臨床研究認(rèn)為PDD與多巴胺能神經(jīng)元異常無(wú)主要關(guān)聯(lián)，而是上行膽堿能通路的損害是引起PDD的主要原因。PD患者大腦皮質(zhì)的Meynert核神經(jīng)元與膽堿能神經(jīng)減少的程度與患者認(rèn)知功能損害程度與癡呆的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性，與谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙(特別是在NMDA受體功能損害時(shí))與PDD患者的臨床癥狀與病變進(jìn)展密切相關(guān)〔6〕。

鹽酸美金剛1982年在德國(guó)首次被用于治療PD，隨后在美國(guó)和歐洲被用于治療中、重度阿爾茨海默病(AD)，隨著臨床藥理學(xué)研究的進(jìn)展，目前被廣泛用于PDD等多種疾病的治療〔7〕。鹽酸美金剛治療PDD的作用機(jī)制是〔8〕:①通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷NMDA受體，降低谷氨酸引起的NMDA受體過(guò)度興奮，從而防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善患者記憶，并，增強(qiáng)患者的認(rèn)知功能;②通過(guò)增加大腦邊緣皮層腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)mRNA的濃度、誘導(dǎo)BDNF受體亞型trkB或抑制煙堿型膽堿受體與5-HT受體，起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用;③通過(guò)促進(jìn)機(jī)體多巴胺的釋放，對(duì)多巴胺受體起到直接或間接地興奮作用，從而改善患者的運(yùn)動(dòng)功能，且不會(huì)惡化PD的臨床癥狀;④因其與NMDA受體呈低～中度的親和力，因而在阻斷谷氨酸興奮性毒性的同時(shí)，不會(huì)妨礙谷氨酸參與正常學(xué)習(xí)和記憶的生理作用。國(guó)外研究證實(shí)〔9〕，鹽酸美金剛可改善意識(shí)能力與記憶力，起到腦功能的作用。通過(guò)促進(jìn)釋放多巴胺，可直接或間接地興奮多巴胺受體而起到改善患者運(yùn)動(dòng)功能的作用。國(guó)內(nèi)研究證實(shí)〔10〕，PDD患者在接受抗PD基本藥物治療的同時(shí)加用鹽酸美金剛治療，治療24 w后患者的MMSE評(píng)分、ADAS-cog評(píng)分和UPDRS-Ⅲ評(píng)分明顯改善，同時(shí)鹽酸美金剛能顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能，治療后PDD患者的運(yùn)動(dòng)功能、時(shí)間和執(zhí)行能力、定向力、視空間及人格方面等均有不同程度的改善，提示鹽酸美金剛可改善PDD患者的運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能。

本文證實(shí)，與口服鹽酸多奈哌齊治療相比，鹽酸美金剛治療可明顯改善患者治療后MoCA評(píng)分與MMSE評(píng)分，后者顯著優(yōu)于前者;且不良反應(yīng)輕微，不影響正常治療。因此，在PDD患者藥物治療過(guò)程中，應(yīng)首選鹽酸美金剛口服治療，可改善患者的神經(jīng)功能，且不增加患者治療期間的不良反應(yīng)。

1 李嗇夫，丁 玲.茴拉西坦治療帕金森癡呆的臨床觀察〔J〕.醫(yī)學(xué)臨床研究，2008;25(1):141-2.

2 Aaraland D，Andersen K，Larsen JP，et al.Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease:an 8-year prospective study〔J〕.Arch Neural，2003;60(3):387-92.

3 American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders DSM-Ⅳ〔M〕.Washington DC:American Psychiatric Association，2000:78.

4 栗 莉.帕金森病認(rèn)知功能障礙的調(diào)查研究〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011;8(36):143-5.

5 于兌聲，惲?xí)云?運(yùn)動(dòng)療法與作業(yè)療法〔M〕.北京:華夏出版社，2002:472-4，480-1.

6 McKeith I，Mintzer J，Aarsland D，et al.Dementia with Lewy bodies〔J〕.Lancet Neurol，2004;3(1):19-28.

7 Farlow MR，Graham SM，Alva G.Memantine for the treatment of Alzheimer's disease:tolerability and safety data from clinical trials〔J〕.Drug Safety，2008;31(7):577.

8 Sonkusare SK，Kanl CL，Ramarao P.Dementia of Alzherimerc's disease and other neurodegenerative disorders-memantine，a new hope〔J〕.Pharmacol Res，2005;51(1):4-71.

9 Varanese S，Howard J，Dirocco A.NMDA antagonist memantine improves levodopa-induced dyskinesis and“on-off”phenomena in Parkinson's disease〔J〕.Movement Disorders，2010;25(4):508.

10 李 瑋，趙建華，孫圣剛，等.美金剛改善帕金森病認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)障礙的療效分析〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志，2011;91(5):301.