費(fèi)東生 曹延會(huì) 南川川 孟祥林 趙鳴雁 徐海燕

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

鮑曼不動(dòng)桿菌(Ab)在40%的健康人皮膚定植;醫(yī)院環(huán)境中醫(yī)護(hù)人員和患者的攜帶率更高，住院患者中75%可發(fā)生定植，目前已經(jīng)成為醫(yī)院獲得性感染的重要病原菌。主要的定植部位在呼吸道，已經(jīng)成為ICU呼吸系統(tǒng)感染的主要條件致病菌之一，并容易對(duì)多種抗菌藥產(chǎn)生耐藥。碳青霉烯類抗生素曾是Ab最敏感的抗生素，以往是治療Ab醫(yī)院感染的首選藥物;但是，隨著近年來碳青霉烯類抗生素在臨床的廣泛應(yīng)用，對(duì)其耐藥的Ab也日益增多，尤其在2003年以后，碳霉烯類抗生素耐藥Ab(CRAb)在ICU中的感染率逐漸升高，導(dǎo)致死亡率顯著升高，而CRAb所致的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)的病死率更高，直接影響患者預(yù)后。本研究對(duì)我院ICU住院患者VAP中分離的Ab進(jìn)行耐藥分析，探討CRAb所致VAP的危險(xiǎn)因素。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2010年7月至2013年3月入住哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院ICU并臨床診斷為Ab相關(guān)的VAP的患者。研究病例(CRAb)以分離株對(duì)碳青霉烯類抗生素(亞胺培南)的最低抑菌濃度(MIC)≥16 mg/L為標(biāo)準(zhǔn)，另按1∶1選擇同期分離、入住同一病區(qū)、年齡相近(±5歲)的碳青霉烯類抗生素敏感的Ab感染病例為對(duì)照組，CSAb指對(duì)亞胺培南的MIC≤4 mg/L;若為同一患者，藥敏結(jié)果以第一次分離株的鑒定結(jié)果為準(zhǔn)。VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)參考衛(wèi)生部2001年發(fā)布的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)、美國感染性疾病協(xié)會(huì)(IDSA)于2005年發(fā)布的VAP診治指南。

1.2 方法

1.2.1 定義 VAP是指機(jī)械通氣48 h后至拔管后48 h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎，是醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的重要類型，其中機(jī)械通氣≤4 d內(nèi)發(fā)生的肺炎為早發(fā)性VAP，機(jī)械通氣≥5 d者為晚發(fā)性VAP。

1.2.2 臨床診斷 發(fā)熱、白細(xì)胞增高和膿性氣道分泌物3項(xiàng)中具備2項(xiàng)，另加X線片上肺部浸潤(rùn)性病變。

1.2.3 病原學(xué)診斷 臨床診斷基礎(chǔ)上，經(jīng)纖維支氣管鏡或支氣管肺泡灌洗(BAL)采集的下呼吸道分泌物，連續(xù)兩次分離到相同病原體。(1)微生物學(xué)標(biāo)本及培養(yǎng):所有患者均經(jīng)纖維支氣管鏡或BAL采集下呼吸道分泌物，立即送微生物研究室以Maki法進(jìn)行培養(yǎng)。各種標(biāo)本均在37℃條件下培養(yǎng)48 h。(2)病原體鑒定及藥敏試驗(yàn):細(xì)菌鑒定方式與步驟按衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫的《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行培養(yǎng)分離鑒定，由我院檢驗(yàn)科微生物研究室完成所有菌株以法國生物梅里埃公司VITEK-2 COMPACT鑒定板鑒定。采用NCCLS的常規(guī)方法對(duì)分離細(xì)菌進(jìn)行鑒定。結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)參照2005年CLSI的臨界值判定敏感、耐藥、中介。(3)收集資料:采用回顧性研究方法，設(shè)計(jì)病例調(diào)查表后查閱出院病歷，調(diào)查項(xiàng)目包括如下指標(biāo):①患者情況:姓名、性別、年齡、診斷、入院時(shí)間、入住ICU時(shí)間、入住ICU時(shí)的生命體征、痰液標(biāo)本培養(yǎng)前24 h的急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ)、基礎(chǔ)疾病、機(jī)械通氣(方式及時(shí)間)、首次分離到Ab時(shí)的住院天數(shù)以及ICU入住時(shí)間、營養(yǎng)方式、CD3細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、氣管插管、胃腸減壓、留置尿管等侵襲性操作;②藥物使用情況:抗生素治療種類與天數(shù)、分離出Ab前7 d抗菌藥物的使用情況、免疫抑制藥(糖皮質(zhì)激素)的應(yīng)用、抑酸劑的使用情況等;③感染情況:VAP發(fā)生時(shí)間、藥敏結(jié)果、有無合并其他病原菌感染、預(yù)后等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，單因素分析:計(jì)量資料數(shù)據(jù)以s表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例數(shù)表示，組間采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析行Logistic回歸分析，計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(OR)。

2 結(jié)果

2.1 Ab所致的VAP的基本情況 我院ICU發(fā)生Ab感染VAP患者105例，對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥45例，其中符合CRAb的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)且符合本研究條件患者共30例。研究組平均年齡(63±12)歲(31～79)歲，對(duì)照組為(61±11)歲(25～81)歲，兩組男性均18例(60%)。見表1。

2.2 抗菌藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果 CRAb藥敏結(jié)果顯示不僅對(duì)亞胺培南耐藥，對(duì)β內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類和磺胺類耐藥嚴(yán)重，對(duì)頭孢曲松、頭孢他定、氨曲南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、復(fù)方磺胺甲唑的耐藥率均為100%;對(duì)氨基糖苷類中阿米卡星也有較高的耐藥率，為83%;僅對(duì)替加環(huán)素敏感(敏感率為100%)，對(duì)頭孢哌酮-舒巴坦、米諾環(huán)素、左氧氟沙星的敏感性(耐藥率為67.7%)高于其他抗生素。見表2。

表2 CRAb組與CSAb組耐藥情況〔n(%)，n=30〕

2.3 單因素分析 進(jìn)行下呼吸道分泌物培養(yǎng)前24 h APACHEⅡ評(píng)分≥20、機(jī)械通氣時(shí)間≥7 d、分離出Ab前14 d內(nèi)使用過碳青霉烯類抗生素治療、分離出Ab前14 d內(nèi)使用β內(nèi)酰胺類抗生素、分離出Ab前14 d內(nèi)使用三代或四代頭孢菌素、聯(lián)合應(yīng)用抗生素、全胃腸外營養(yǎng)、CD3細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿白蛋白≤28 g/L，均與CRAb所致的VAP顯著相關(guān)(P＜0.05)。但是，年齡、入住ICU時(shí)間、基礎(chǔ)疾病、應(yīng)用抑酸劑以及一些侵襲性操作如氣管插管、胃腸減壓、留置尿管等在CRAb及CSAb組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。伴發(fā)CRAb菌血癥及治療失敗、需要接受腎臟替代治療、CRAb未恢復(fù)對(duì)碳青霉烯類抗生素的敏感性是死亡的危險(xiǎn)因素，而SOFA評(píng)分可以作為預(yù)測(cè)CRAb所致的VAP的病死率的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。見表3。

表3 ICU中CRAb所致VAP的病死率分析〔n(%)〕

2.4 多因素分析 進(jìn)一步行Logistic多元回歸分析，分離出Ab前14 d接受過廣譜抗生素治療≥7 d、機(jī)械通氣時(shí)間≥7 d、進(jìn)行下呼吸道分泌物培養(yǎng)前24 h APACHEⅡ評(píng)分≥20是ICU中CRAb所致VAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 CRAb所致VAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

3 討論

近五年來，耐碳青霉烯類抗生素Ab感染在世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)。根據(jù)美國國家醫(yī)院感染調(diào)查(NNIS)資料顯示，Ab感染占醫(yī)院獲得性感染的第4位，僅次于銅綠假單孢菌，且多重耐藥的Ab患病率呈上升趨勢(shì)〔1〕。而一旦出現(xiàn)多重耐藥菌株甚至泛耐藥菌株的感染，無疑會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致病死率的增加和醫(yī)療費(fèi)用的增長(zhǎng)〔2〕。因此，耐藥背景下的VAP也將是臨床醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。

本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相似〔3〕。不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌對(duì)舒巴坦敏感，可作為臨床耐碳青霉烯類抗生素的Ab株感染治療的選擇。頭孢哌酮/舒巴坦及米諾環(huán)素聯(lián)合治療泛耐藥的CRAb感染可能會(huì)有一定療效。這是由于一方面舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有獨(dú)特的殺菌作用有關(guān);另一方面有研究發(fā)現(xiàn)，90%的泛耐藥Ab產(chǎn)OXA-23型碳青霉烯酶，而該酶對(duì)米諾環(huán)素敏感〔4〕。目前用于治療CRAb感染可選藥物極為有限，一旦出現(xiàn)碳青霉烯類抗生素耐藥，就意味著對(duì)目前常用的廣譜抗菌藥物均耐藥，常常使臨床醫(yī)生面臨無藥可選、無藥可用的困難處境。影響VAP預(yù)后的6項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，以不恰當(dāng)抗菌治療最為重要。因此，在臨床上如何早期篩選耐藥背景下CRAb相關(guān)的VAP的患者顯得尤為重要。

多因素分析Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，分離出Ab前14 d內(nèi)接受廣譜抗生素治療≥7 d是CRAb相關(guān)的VAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與多個(gè)國外研究相似〔5～8〕。有研究顯示，2003～2004年 Ab耐藥菌株上升顯著，對(duì)亞胺培南的耐藥率從4.5%上升到18.2%，其原因除與亞胺培南廣泛使用有關(guān)外，還與耐藥菌株在醫(yī)院環(huán)境中定植及在病房間的傳播有關(guān)〔5，9〕?？梢?，出現(xiàn)CRAb醫(yī)院獲得性感染與廣譜抗生素的選擇性壓力密切相關(guān)。病原學(xué)診斷始終是臨床醫(yī)生關(guān)注的困惑與難點(diǎn)，由于入住ICU重癥感染患者的復(fù)雜性以及醫(yī)院內(nèi)獲得性感染非特異性癥狀的存在，ICU的臨床醫(yī)生經(jīng)常很難確定病原微生物的種類、而且經(jīng)常沒有微生物檢查的陽性結(jié)果可以參考，大多數(shù)臨床醫(yī)生會(huì)選擇降階梯治療方案或“廣覆蓋”原則，碳青霉烯類、β內(nèi)酰胺類抗生素抗生素及三代或四代頭孢菌素常常成為首選，且經(jīng)常聯(lián)合應(yīng)用抗生素。過度使用廣譜抗菌藥物治療造成的選擇性壓力，勢(shì)必增加多重耐藥菌株的出現(xiàn)。需要指出的是“廣覆蓋”原則是基于對(duì)耐藥性的合理判斷，合理選擇抗菌藥物，有指征地使用廣譜抗生素，而并非一味地追求覆蓋所有的病原微生物。曾有研究顯示應(yīng)用碳霉烯類抗生素是出現(xiàn)CRAb唯一獨(dú)立的危險(xiǎn)因素〔6〕。但與上述研究不同的是，本研究提示廣譜抗生素的抗菌譜和使用時(shí)間與CRAb的VAP相關(guān)，而與抗生素的種類無關(guān)。如何真正做到降階梯治療將成為避免CRAb相關(guān)VAP的關(guān)鍵。這也要求在經(jīng)驗(yàn)性治療之前留取合格的、高質(zhì)量的病原學(xué)標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，盡快明確病原學(xué)診斷并實(shí)施真正意義的降階梯治療——目標(biāo)治療，避免長(zhǎng)時(shí)間廣譜抗菌治療引起的不良反應(yīng)與附加損害。優(yōu)化廣譜抗生素的使用以及盡快實(shí)施目標(biāo)治療，縮短廣譜抗生素的使用時(shí)間或許能有效避免ICU內(nèi)CRAb相關(guān)VAP的發(fā)生。

其次，機(jī)械通氣時(shí)間≥7 d也是CRAb相關(guān)VAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有文獻(xiàn)證實(shí)VAP的發(fā)生與機(jī)械通氣的時(shí)間具有相關(guān)性，國外有研究發(fā)現(xiàn)VAP的危險(xiǎn)因素包括ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、基礎(chǔ)疾病等〔7，8〕。大量研究顯示機(jī)械通氣時(shí)間與VAP的發(fā)生密切相關(guān)。隨著機(jī)械通氣時(shí)間的延長(zhǎng)，氣道開放頻率增加，被污染機(jī)會(huì)也增加，導(dǎo)致VAP的危險(xiǎn)性增大。接受機(jī)械通氣的患者往往病情重，感染重，接受廣譜抗生素治療的機(jī)會(huì)多。此外，長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣時(shí)，在人工氣道的內(nèi)壁上容易形成生物被膜，生物膜形成后，細(xì)菌容易產(chǎn)生耐藥。除了與ICU的導(dǎo)管操作有關(guān)外，還與護(hù)理人員經(jīng)驗(yàn)以及ICU消毒、管理制度等有關(guān)。機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)，耐藥菌株定植、感染機(jī)會(huì)越多，出現(xiàn)在同一醫(yī)院的不同病人身上流行，耐藥菌株的傳播也是造成CRAb增加的主要原因〔5，9〕。因此，當(dāng)患者病情穩(wěn)定時(shí)，盡可能縮短機(jī)械通氣與人工氣道時(shí)間。

有研究顯示APACHEⅡ評(píng)分是ICU內(nèi)CLABSI預(yù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔10〕。本研究提示對(duì)疾病嚴(yán)重程度的量化評(píng)估不僅可以用于患者進(jìn)入ICU時(shí)預(yù)測(cè)預(yù)后、治療后評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)歸，在ICU發(fā)生VAP時(shí)同樣也可以作為耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。APACHEⅡ評(píng)分越高，病情越重，對(duì)有創(chuàng)監(jiān)測(cè)和治療的手段需求越大，接受抗生素治療的概率越大，對(duì)抗生素依賴程度顯著增加，出現(xiàn)耐藥菌株定植、感染機(jī)會(huì)越多。因此在臨床上更應(yīng)密切注意，早期篩選在耐藥背景下CRAb相關(guān)VAP的危重患者，加強(qiáng)耐藥菌感染的預(yù)防和早期接受適當(dāng)?shù)目股刂委煛?/p>

CRAb對(duì)碳青霉烯類抗生素敏感性的恢復(fù)與預(yù)后直接相關(guān)。CRAb對(duì)抗生素的敏感性是不斷變化的，可以在不同的時(shí)機(jī)選擇碳青霉烯類抗生素，這樣或許對(duì)患者的預(yù)后會(huì)有所改善。同時(shí)，出現(xiàn)CRAb菌血癥以及CRAb菌血癥對(duì)抗感染治療的反應(yīng)性也與預(yù)后直接相關(guān)，也是死亡的重要危險(xiǎn)因素之一。

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