梁 黎，許燕萍

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科，浙江杭州 310003;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒科，浙江杭州 310003）

近年來，隨著診斷治療技術(shù)和研究水平的提高，國內(nèi)外學(xué)術(shù)交流增多，國內(nèi)兒科內(nèi)分泌遺傳代謝病的研究有了很大進(jìn)步?，F(xiàn)就2009—2012年國內(nèi)兒科內(nèi)分泌遺傳代謝病領(lǐng)域發(fā)表的主要文獻(xiàn)，以及兒科內(nèi)分泌遺傳代謝病學(xué)術(shù)會議的熱點(diǎn)問題進(jìn)行回顧闡述。

1 兒童代謝綜合征

代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)是由肥胖、高血糖、高血壓及血脂異常等集結(jié)發(fā)病的一組臨床癥候群，是心腦血管疾病的共同病理基礎(chǔ)和早期階段。2012年6月，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組、心血管學(xué)組和兒童保健學(xué)組共同推出了中國兒童青少年MetS 定義和診斷建議［1］，詳見表 1。

適合我國兒童青少年MetS的定義可為臨床診治或研究提供統(tǒng)一尺度，有利于進(jìn)一步深入研究其病因和病理生理改變及轉(zhuǎn)歸。此外，與2007年國際糖尿病聯(lián)盟［2］和2011年美國兒科學(xué)會［3］的兒童青少年MetS框架及血脂指標(biāo)一致的定義，也有利于開展國際性學(xué)術(shù)交流。

MetS的病理生理機(jī)制還不甚明確，可能與胰島素抵抗、交感神經(jīng)過度興奮、促凝血狀態(tài)、促炎性反應(yīng)的交互作用有關(guān)。脂代謝異常是MetS發(fā)病的核心，也是MetS發(fā)展為心血管疾病的驅(qū)動因素。我們研究發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童青少年存在高血壓和頸動脈內(nèi)膜增厚等血管病變，血管病變與脂代謝紊亂密切相關(guān)，其中腰圍和高甘油三酯血癥是血管病變的高危因素［4］。頸動脈內(nèi)膜增厚與血清血管損傷標(biāo)志物-血管性假血友病因子(vWF)是MetS兒童動脈內(nèi)皮受損的早期指標(biāo)［5］。

兒童青少年MetS的治療策略為生活方式改善和利用現(xiàn)有防治建議［1］進(jìn)行綜合干預(yù)，重要的是識別高危因素、防治肥胖、控制血壓、糾正血脂和血糖異常。

2 性早熟

2010年“奶粉致女嬰性早熟”的惡意新聞事件使性早熟成為社會廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)，導(dǎo)致公眾對國產(chǎn)奶粉產(chǎn)生信任危機(jī)。為了科學(xué)、規(guī)范地做好診療工作，促進(jìn)兒童健康成長，衛(wèi)生部組織專家制定了《性早熟診療指南(試行)》，就性早熟的定義、病因、臨床表現(xiàn)、診斷流程和輔助檢查以及治療過程中的相關(guān)問題進(jìn)行闡述，以期更好地指導(dǎo)臨床診治工作［6］。此后實(shí)用兒科臨床雜志又相繼對女童性早熟及男童性早熟的臨床診斷程序進(jìn)行詳細(xì)闡述［7-8］。近年世界各地調(diào)查顯示，乳腺發(fā)育年齡雖在提前，而女性兒童初潮年齡提前的趨勢在20世紀(jì)中葉以后已經(jīng)變緩或停滯［9］。中國九大城市女童第二性征發(fā)育和初潮年齡調(diào)查顯示，8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育者超過10%，10歲組只有1.65%的女性兒童出現(xiàn)初潮。中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組對19054名3.00～19.83歲健康男性兒童進(jìn)行性發(fā)育調(diào)查，發(fā)現(xiàn)男性兒童睪丸發(fā)育年齡有所提前，早于目前臨床所用參考值范圍。睪丸發(fā)育年齡的第3和第10百分位數(shù)分別是7.80歲和8.81歲，2.99%的9歲男性兒童睪丸發(fā)育已達(dá)4 ml;陰毛發(fā)育Ⅱ期的中位年齡為12.78歲;首次遺精的中位年齡為14.05歲［10］。因此，我國目前對性早熟的年齡界定仍為女性8周歲，男性9周歲。

表1 中國兒童青少年MetS定義和心血管疾病危險(xiǎn)因素Table 1 The MetS definition and risk factors of cardiovascular diseases in Chinese children

青春期發(fā)育與下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸功能的啟動相關(guān)。國外研究已發(fā)現(xiàn)，Kisspeptin/G蛋白耦聯(lián)受體54(GPR54)復(fù)合體通過調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素(GnRH)的釋放控制青春期啟動和性征的發(fā)育，對此復(fù)合體的研究揭示了部分患兒性早熟的病因。劉方［11］等研究了特發(fā)性中樞性性早熟女童血清中Kisspeptins的水平，研究發(fā)現(xiàn)，TannerⅡ期血清Kisspeptins水平較對照組(TannerⅠ期)增加了0.86 倍(P ＜0.01)，TannerⅢ期血清 Kisspeptins水平較對照組增加了1.68倍(P＜0.01);血清Kisspeptins水平與LH峰值、骨齡均呈正相關(guān)。這同樣證實(shí)了Kisspeptins水平與HPG軸啟動和性發(fā)育密切相關(guān)。

基因多態(tài)性是人類基因組一種較為常見的現(xiàn)象?？陆S等［12］應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)分析技術(shù)，分別對90例性早熟女孩和70例健康體檢者的ERα基因PvuⅡ和XbaⅠ酶切位點(diǎn)，以及ERβ基因RsaⅠ和AluⅠ酶切位點(diǎn)基因多態(tài)性進(jìn)行檢測，并觀察基因型對血清雌二醇(E2)的影響。研究結(jié)果顯示，ERα基因XbaⅠ位點(diǎn)和ERβ基因RsaⅠ多態(tài)性與女孩性早熟有關(guān)，通過對HPG軸相關(guān)基因序列檢測可以揭示性早熟的部分原因。此外，各種環(huán)境內(nèi)分泌干擾物、雌激素對食物和(或)水源等的污染、生活方式的改變及營養(yǎng)過剩所致肥胖等，均可通過對HPG軸或?qū)虻挠绊懚鴮?dǎo)致性早熟的發(fā)生［13］。

中樞性性早熟治療目的是抑制性發(fā)育過程，延緩骨骼成熟和提高最終成人身高?？焖龠M(jìn)展型中樞性性早熟是促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)的應(yīng)用指征。近30年的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)證明，GnRHa能有效抑制骨齡的進(jìn)展，在使線性生長減慢的同時，可有效改善成年身高，且不良反應(yīng)少。外周性性早熟兒童的治療要根據(jù)性別、病因、藥物機(jī)制等個體化［14］。重組人生長激素(rhGH)或氧雄龍不推薦常規(guī)用于接受GnRHa治療的中樞性性早熟患兒［6］。兩藥聯(lián)合應(yīng)用的確切療效還需要多中心大樣本的臨床觀察。

3 生長激素缺乏癥及身材矮小

近年來，矮身材日益受到家庭和社會的廣泛關(guān)注。程若倩等［15］采用整群抽樣抽取上海市1個城區(qū)和1個郊區(qū)，普查2個區(qū)內(nèi)所有6～18歲共70431名中小學(xué)生的身高。研究發(fā)現(xiàn)，上海市兒童青少年各年齡組總體矮小癥的患病率為0.5% ～6.03%，平均患病率為 3.77%。矮小癥患病率城區(qū)低于郊區(qū)，男、女矮小癥患病率在城區(qū)相近，在郊區(qū)則男性高于女性。

人類生長是由多基因控制的一個復(fù)雜的過程。李正蘭［16］與于意［17］研究了特發(fā)性矮小病因的分子機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，GH1基因突變、GH受體(GHR)基因突變、GHR基因多態(tài)性與特發(fā)性矮小均有一定相關(guān)性，信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄啟動子(STAT)基因突變，特別是STAT5b是GHR后信號通路中的重要介導(dǎo)蛋白。IGF-1基因突變和IGF受體1型(IGF-1R)突變的臨床表現(xiàn)為宮內(nèi)和出生后生長落后、骨齡延遲、血IGF-1水平升高等。曹艷麗等［18］研究發(fā)現(xiàn)，SHOX基因是與軟骨發(fā)育相關(guān)的重要基因。SHOX基因異常者X線骨骼指標(biāo)的改變有尺橈骨遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)面夾角減小、橈骨垂高(橈骨骨干弧度最突出點(diǎn)至橈骨骨干突出弧度的垂線)增加和尺橈骨遠(yuǎn)端高度差增加等，女性較男性改變更為明顯，且有隨年齡增長骨骼表現(xiàn)更為明顯的趨勢。對疑似有上述基因突變表現(xiàn)的患兒，臨床最好能進(jìn)行相應(yīng)基因的檢測。

近年來，以來曲唑、阿那曲唑?yàn)榇淼牡谌枷慊敢种苿┮验_始試用于某些矮小癥兒童。如利用其與芳香化酶可逆結(jié)合后，抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，降低體內(nèi)雌激素水平，因此可用于性發(fā)育異常的治療，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、MaCune-Albright綜合征等導(dǎo)致的外周性性早熟;同時還具有促排卵的作用，可用于輔助多囊卵巢患者排卵、生育。利用其在延遲骨齡閉合的同時形成高睪酮水平直接作用于生長板促進(jìn)生長，可應(yīng)用于特發(fā)性矮小和青春期生長激素缺乏癥的矮小兒童。研究認(rèn)為其具有高效、安全的特點(diǎn)［19］。但是，這些藥物尚無兒童適應(yīng)癥，也缺乏多中心、大樣本的臨床研究，廣泛應(yīng)用還有待時日。

重組人生長激素在國內(nèi)已廣泛應(yīng)用于生長激素缺乏癥以及各種非生長激素缺乏性生長落后的矮小兒童。對于超藥物說明書應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)，兒科臨床醫(yī)師尚缺乏防范意識。如何規(guī)范使用并盡快出臺重組人生長激素應(yīng)用指南或?qū)＜夜沧R，是中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組面臨的重要任務(wù)。

4 先天性甲狀腺功能減低癥

先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism，CH)是導(dǎo)致兒童智力低下的較常見的內(nèi)分泌疾病之一，但也是可預(yù)防、可治療的疾病。為規(guī)范疾病的診斷和治療，2010年衛(wèi)生部頒布了《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范(2010版)》。衛(wèi)生部規(guī)定新生兒CH篩查方法為足月新生兒出生72 h后，7 d之內(nèi)，并充分哺乳。危重新生兒或接受過輸血治療的新生兒，低或極低出生體重兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋建立延遲，可能出現(xiàn)TSH延遲升高，為防止新生兒篩查假陰性，可在生后2～4周或體重超過2500 g時重新采血復(fù)查。當(dāng)臨床癥狀提示CH時，無論新生兒篩查結(jié)果如何，都應(yīng)當(dāng)抽血查游離 T4(FT4)和促甲狀腺激素(TSH)［20］。治療首選左旋甲狀腺素(L-T4)，初始治療劑量10～15μg/kg，每日1次口服，治療2周根據(jù)血FT4、TSH濃度調(diào)整治療劑量，維持劑量需個體化。1歲內(nèi)每2～3個月復(fù)查1次，1歲以上3～4個月復(fù)查1次，3歲以上6個月復(fù)查1次，并同時進(jìn)行體格發(fā)育評估，在1歲、3歲、6歲時進(jìn)行智力發(fā)育評估［21］。

通過新生兒疾病篩查早期發(fā)現(xiàn)、早期治療應(yīng)當(dāng)可以完全消除先天性甲狀腺功能低下的影響，使千萬個兒童免遭殘疾的厄運(yùn)。

5 遺傳代謝病

隨著氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用、液相串聯(lián)質(zhì)譜等技術(shù)在臨床的應(yīng)用及酶學(xué)和基因診斷技術(shù)的應(yīng)用普及，我國對遺傳代謝病的認(rèn)識逐步深入，疾病診斷率提高，獲診時間提前，患者預(yù)后顯著改善。丁一峰等［22］用氣相色譜-質(zhì)譜檢測新生兒尿液類固醇激素，證實(shí)有較高的回收率，能夠達(dá)到較高的精確度，為臨床進(jìn)行尿液類固醇激素的分析提供了一種新方法。線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物I和Ⅳ缺陷是線粒體病的常見原因，近來關(guān)于復(fù)合物Ⅲ缺陷的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療亦有了深入認(rèn)識［23］。劉志峰等［24］在國內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)告1例罕見且伴有獨(dú)特先天性多發(fā)畸形的遺傳性疾病-Johanson-Blizzard綜合征，其特征表現(xiàn)是先天性胰腺外分泌不足伴有鼻翼發(fā)育不全或缺失，可以通過典型臨床表現(xiàn)及UBR1基因檢測加以明確。張樂嘉等［25］報(bào)道葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2基因(Glut2)突變所致的Fanconi-Bickel綜合征，臨床表現(xiàn)為:低血糖、糖原累積性肝大、佝僂病、近端腎小管功能障礙，以及葡萄糖和半乳糖利用障礙。林宏華等［26］報(bào)道DIDMOAD綜合征1例，表現(xiàn)為尿崩癥、糖尿病、視神經(jīng)萎縮、耳聾，屬常染色體隱性遺傳性神經(jīng)變性疾病，常以1型糖尿病為首發(fā)癥狀。這些少見綜合征的報(bào)道以及總結(jié)分析，對人們認(rèn)識疾病，提高疑難病例的診斷是非常有益的。

液相串聯(lián)質(zhì)譜已經(jīng)廣泛應(yīng)用于氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸代謝病的篩查、診斷與監(jiān)測，氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析在有機(jī)酸代謝病的診斷與產(chǎn)前診斷中發(fā)揮了重要作用，相關(guān)疾病的診療水平顯著提高［27］。以甲基丙二酸尿癥為例，我國臨床研究資料證實(shí)80%以上的患者為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥，MMACHC基因突變導(dǎo)致的cblC缺陷是導(dǎo)致本病的主要蛋白缺陷類型［28］。甲基丙二酸尿癥患者臨床表型復(fù)雜，早發(fā)型患者中約50%于新生兒期出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、驚厥、貧血等異常［29-30］，晚發(fā)型患者以神經(jīng)精神損害為主，臨床表型更為多樣［31］。目前，全國苯丙酮尿癥、先天性甲狀腺功能低下癥的新生兒篩查覆蓋率已經(jīng)達(dá)到60%以上，隨著液相串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)的普及，將有越來越多的氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸代謝病患者獲得早期診斷與治療。

隨著酶學(xué)診斷與分子生物學(xué)診斷技術(shù)的提高，我國溶酶體病的臨床診斷與產(chǎn)前診斷水平顯著提高，并成為罕見病醫(yī)學(xué)關(guān)注的重點(diǎn)。另外，隨著酶替代治療技術(shù)的成熟，一些溶酶體病已經(jīng)成為可治療性疾病。近十幾年來，臨床研究結(jié)果證實(shí)，我國134例重癥戈謝病患者經(jīng)過思而贊替代治療獲得了良好的治療效果。戈謝病、粘多糖貯積癥1型、法布雷病、糖原貯積病II型已經(jīng)具有成熟的診斷與治療方法［32］。但是，由于藥品昂貴，為解決特殊藥品的可及性尚需社會多方面支持。

綜上所述，2009—2012年國內(nèi)兒科內(nèi)分泌和遺傳代謝病研究較以往更為深入，尤以發(fā)病機(jī)制方面的研究成績顯著，但在遺傳代謝病治療方面的研究尚顯薄弱，在目前重視綜合治療和早期診斷早期治療的同時，宜加強(qiáng)新型治療手段研究，以有效降低患者的死亡率和傷殘率，改善患兒的預(yù)后。

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