何 揚， 王 川， 黎 鋒， 程 樺， 嚴 勵

(中山大學附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 廣州510120)

第一時相胰島素分泌對維持正常血糖起著重要作用。眾所周知，肥胖是發(fā)展為胰島素抵抗的一個最重要的危險因素［1］，而肥胖對胰島β 細胞功能的影響目前研究相對較少。本研究采用靜脈葡萄糖耐量試驗(intravenous glucose tolerance test，IVGTT)測定第一時相胰島素分泌功能，口服葡萄糖-胰島素釋放試驗(oral glucose-insulin release test，OG-IRT)測定胰島素敏感性指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)，分析肥胖對二者的影響。

材 料 和 方 法

1 對象

無家族史的正常糖耐量者(正常對照，normal control，NC)38 例，2 型糖尿病一級親屬正常糖耐量(normal glucose tolerance，NGT)者32 例，糖調(diào)節(jié)受損(impaired glucose regulation，IGR)者67 例及新診斷的2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者(指本次研究中新診斷的糖尿病患者或已診斷但病程在1 年以內(nèi)且未服用過降血糖藥物者)35 例，共172 例，并按體重指數(shù)(body mass index，BMI)是否＞24 kg/m2分為超重/肥胖及正常體重2 個亞組。糖尿病診斷及分型根據(jù)1999 年WHO 專家咨詢委員會標準。超重/肥胖分組根據(jù)2003 年中國成人超重和肥胖癥預防控制指南(試用)標準。年齡在35 ～70歲之間;病情穩(wěn)定，無應激及急性代謝紊亂綜合征;無肝、腎功能損害及胃腸吸收功能不良;不合并其它影響糖代謝的疾病如嗜鉻細胞瘤、肢端肥大癥、Cushing 綜合征、甲狀腺功能亢進癥等。

2 方法

2.1 一般情況 所有受試者均詢問病史并體檢，記錄年齡﹑性別﹑身高﹑體重﹑BMI﹑腰圍﹑血壓等指標。身高立位測2 次，取平均值。體重基礎狀態(tài)下測2 次，取平均值，BMI(kg/m2)=體重/身高2。取肋骨下緣與髂嵴連線中點水平為腰圍，立位測2 次，取平均值。血壓在基礎狀態(tài)下測2 次，取平均值。

2.2 胰島β 細胞功能及胰島素敏感性檢查 包括OG-IRT 和IVGTT。受試者行OG-IRT 前3 d，進食碳水化合物在200 g 以上，并保持體重穩(wěn)定。在試驗前1 d 忌劇烈運動并戒煙﹑戒酒，空腹12 ～14 h 后，在第2 d 早晨8:00 ～9:00 進行檢查。順序:首日OGIRT，次日IVGTT。

OG-IRT:75 g 無水葡萄糖粉溶于300 mL 水中，5 min 內(nèi)喝完，自喝第一口葡萄糖水起記時，于0、30、60 和120 min 靜脈取血測血糖(glucose，G)和特異性胰島素(specific insulin，SI)。ISI 根據(jù)Cederholm 法計算:ISI = MCR/logMI，即用一定胰島素濃度(log-MI)條件下葡萄糖代謝的清除率(metabolic clearance rate，MCR)表示胰島素敏感性［MCR =M/MG;MG =(G0+G30+ G60+ G120)/4;MI = (SI0+ SI30+ SI60+SI120)/4;M =75 000/120 +(G0-G120)×1.15 ×180×0.19 ×體重/120］。

IVGTT:(1)在OG-IRT 后至少1 d 進行試驗;(2)蝶形留置針插入一側(cè)肘正中靜脈，生理鹽水慢滴維持管道通暢;(3)在另一手臂，用葡萄糖25 g(50%葡萄糖50 mL)在2 min 內(nèi)快速靜脈注射，從注射葡萄糖開始記時，分別在0、3、4 和5 min 共4 個時點從留置針取血測特異性胰島素和血糖。以葡萄糖刺激后3 ～5 min 急性胰島素反應(acute insulin response at 3 ～5 min，AIR3-5)表示第一時相胰島素分泌功能:AIR3-5=(SI3+SI4+SI5)/3 -SI0。

2.3 血樣處理及標本檢測 靜脈血葡萄糖標本即刻送檢。胰島素標本離心得血清后，置于-30 ℃冰箱保存，定期統(tǒng)一檢測。靜脈血漿葡萄糖濃度應用全自動生化檢測儀、葡萄糖氧化酶法檢測;批內(nèi)差異2.8%，批間差異3.4%。血清特異性胰島素檢測:應用時間分辨性- 熒光免疫法(time-resolved fluorescence immunoassay，RT-FIA)，采用Auto-DELFIA 全自動免疫檢測儀和特異性胰島素檢測試劑盒(Wallac);批內(nèi)差異1.7%，批間差異3.5%;與C 肽交叉反應＜0.1%，與胰島素原交叉反應＜0.1%，與脫64，65 -胰島素原交叉反應為0.11%，與脫31，32 -胰島素原交叉反應＜0.1%。

3 統(tǒng)計學處理

正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)以均數(shù)± 標準差(mean ±SD)表示;非正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)AIR3-5以中位數(shù)(median)表示，并取其自然對數(shù)，使之正態(tài)化后進行分析。正態(tài)分布變量多組間比較采用單因素方差分析及協(xié)方差分析，二亞組間比較采用獨立樣本的t 檢驗，構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗，相關分析采用Pearson 相關系數(shù)計算。應用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 4 組間一般資料的比較

T2DM 組年齡高于NGT 及NC 組(均P ＜0.05)，IGR 組年齡高于NC 組(P ＜0.05);收縮壓T2DM 及IGR 組高于NGT 及NC 組(均P ＜0.05)，舒張壓IGR組高于NGT 及NC 組(均P ＜0.01);性別、BMI 及腰圍4 組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P ＞0.05)，見表1。

表1 4 組一般臨床資料的比較Table 1. Comparison of clinical data among the 4 groups (mean±SD)

2 胰島β 細胞功能

從NC、NGT、IGR 到T2DM，AIR3-5呈逐漸降低趨勢。T2DM 組與其余3 組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P ＜0.01);IGR 組與NGT 及NC 組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P ＜0.01);NGT 組與NC 組比較差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。用協(xié)方差分析矯正年齡及收縮壓、舒張壓的影響，結(jié)果也一致，見表2。

3 胰島素敏感性

從NC、NGT、IGR 到T2DM，ISI 呈逐漸降低趨勢。T2DM 組與其余3 組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P ＜0.01);IGR 組與NGT 及NC 組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P ＜0.01);NGT 組與NC 組比較差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，見表2。

4 ISI 與反映肥胖的指標及AIR3-5的相關性分析

ISI 與BMI 和腰圍在各組均呈負相關，與AIR3-5在NC 組呈負相關，而在其余各組均呈正相關(均P＜0.05)，見表3。

表2 4 組間胰島素第一時相分泌和胰島素敏感性的比較Table 2. Comparison of first-phase insulin secretion and insulin sensitivity among the 4 groups

表3 ISI 與BMI、腰圍及AIR3-5的相關系數(shù)及顯著性水平Table 3. The correlation analysis of ISI with BMI，waistline or AIR3-5

5 按是否超重/肥胖把各組再分為2 個亞組，分別比較胰島素分泌功能及胰島素敏感性

5.1 4 對亞組間一般資料的比較 4 組間超重/肥胖亞組BMI 及腰圍均高于正常體重亞組(均P ＜0.01);T2DM 超重/肥胖亞組舒張壓高于正常體重亞組(P ＜0.01)，NGT 超重/肥胖亞組收縮壓及舒張壓均高于正常體重亞組(均P ＜0.01)，其余亞組間血壓比較差異無統(tǒng)計學意義(均P ＞0.05);4 對亞組間年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(均P ＞0.05)，見表4。

5.2 胰島β 細胞功能 NC 超重/肥胖亞組較正常體重亞組AIR3-5顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)，用協(xié)方差分析矯正收縮壓和舒張壓的影響，結(jié)果也一致;而其余3 個亞組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P ＞0.05)，見表5。

5.3 胰島素敏感性 超重/肥胖亞組較正常體重亞組ISI 有降低趨勢，其中T2DM、NGT 及NC 3 對亞組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P ＜0.05)，而IGR 2 對亞組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，見表5。

表4 超重/肥胖和正常體重亞組間一般臨床資料的比較Table 4. Comparison of clinical data between obesity/overweight and normal weight subgroups (mean±SD)

表5 超重/肥胖和正常體重亞組間第一時相胰島素分泌和胰島素敏感性的比較Table 5. Comparison of first-phase insulin secretion and insulin sensitivity between obesity/overweight and normal weight subgroups

討 論

2 型糖尿病是與遺傳相關非常強的疾病，2 型糖尿病的一級親屬是糖尿病發(fā)病的高危人群［2］，常用于2 型糖尿病自然病程的研究。

在目前眾多檢測胰島素抵抗的方法中，1979 年Defronzo 等建立的高胰島素正常血糖鉗技術(shù)(Clamp)和Bergman 提出的最小模型法(minimal model method，MMM)是被廣泛接受的方法。Clamp測定的胰島素介導的葡萄糖代謝率是目前國際公認的研究人體胰島素敏感性的“金標準”。而MMM 測定的胰島素敏感性被認為是與Clamp 同效的好方法。但因測定儀器昂貴和(或)取血次數(shù)太多而限制了以上方法在大樣本臨床研究中的應用。1990 年Cederholm 等［3］對OG-IRT 重新設計出計算胰島素敏感性的數(shù)學公式:ISI =MCR/logMI，即用一定胰島素濃度(logMI)條件下MCR 表示胰島素敏感性，其與SI 相關性良好，且測定方法簡單易行。本研究采用OG-IRT 計算ISI 值表示胰島素敏感性，結(jié)果顯示:從NC、NGT、IGR 到T2DM，胰島素敏感性呈逐漸降低趨勢，其中無家族史的正常糖耐量超重/肥胖者已存在胰島素抵抗，胰島素抵抗水平在新診斷的T2DM 超重/肥胖亞組中達到高峰，這與國內(nèi)外大部分研究的發(fā)現(xiàn)是一致的［4］。但本研究發(fā)現(xiàn)肥胖對IGR 組患者胰島素敏感性無明顯影響，這與國內(nèi)外部分研究結(jié)果不同，考慮與本研究所入選患者總體肥胖程度不嚴重有關。

本研究通過IVGTT 測定AIR3-5來反映第一時相胰島素分泌功能，結(jié)果顯示:從NC、NGT、IGR 到T2DM，第一時相胰島素分泌功能逐漸降低。其中2型糖尿病一級親屬正常糖耐量者與無家族史的正常糖耐量者比較AIR3-5已有明顯降低。且在無家族史的正常糖耐量組中，超重/肥胖亞組較正常體重亞組AIR3-5顯著升高，而其余3 對亞組間比較差別無統(tǒng)計學意義，說明無家族史的正常糖耐量者隨著胰島素抵抗的加重，第一時相胰島素分泌功能可相應增加，而有家族史的正常糖耐量者此種代償能力已喪失，因此較無家族史的正常糖耐量者更易發(fā)展為糖代謝異常。而隨著病情進展為IGR 及T2DM，此種代償能力進一步喪失。這與國內(nèi)的一些研究結(jié)果不一致［5-7］，考慮與選用的胰島素分泌指標不同有關(國內(nèi)的一些研究多選用代表基礎胰島素分泌的HOMAβ 指標)。而目前許多研究顯示糖尿病發(fā)病過程中，首先出現(xiàn)的是早期胰島素分泌缺陷，之后再出現(xiàn)基礎胰島素分泌受損。

本研究發(fā)現(xiàn)ISI 與代表肥胖的指數(shù)如BMI 和腰圍在各組均呈顯著負相關，提示隨著肥胖程度的增加，胰島素敏感性逐漸降低，臨床可用這些指標來粗略估計有無胰島素抵抗。本研究尚發(fā)現(xiàn)ISI 與AIR3-5在NC 組呈負相關，而在其余各組均呈正相關。這進一步說明無家族史的正常糖耐量者隨著胰島素抵抗的加重，第一時相胰島素分泌功能代償性增加，而有家族史的正常糖耐量者及IGR、T2DM 者此種代償能力已喪失，隨著胰島素抵抗的加重，第一時相胰島素分泌功能也隨之下降。但因本研究例數(shù)較少，尚需更多的研究以進一步證實本研究結(jié)論。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)肥胖對不同糖耐量人群胰島β 細胞分泌功能影響各不相同。無家族史的正常糖耐量者隨著胰島素抵抗的加重，第一時相胰島素分泌功能代償性增加，而2 型糖尿病一級親屬正常糖耐量者及糖調(diào)節(jié)受損和2 型糖尿病患者則不能代償性增加，而是隨著胰島素抵抗的加重，第一時相胰島素分泌功能也降低。因此，對于糖尿病的高危人群及早采取措施保護胰島β 細胞功能至關重要。

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