黃晶晶 陳松林△ 潘 哲 黃妮曼 王振常 毛德文 黃鴻娜

1.廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝病科(廣西 南寧，530023) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2011 級(jí)研究生班 3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2009級(jí)本科生班

原發(fā)性肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中90%以上是肝細(xì)胞癌(HCC)，在世界范圍內(nèi)占腫瘤發(fā)生的第5 位，死亡率占第3 位［1］。目前肝癌的療效仍不滿意，其癌前病變的診治成為目前研究熱點(diǎn)。中醫(yī)藥治療癌前病變也取得進(jìn)展，本文就毒濁瘀理論研究肝癌癌前病變的治療進(jìn)行綜述。

1 毒濁痰瘀在肝癌癌前病變中的病因病機(jī)研究

中醫(yī)在肝癌癌前病變的病名上都沒(méi)有做出統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)主癥的不同，分為脅痛、黃疸、積聚、鼓脹、水腫、痞滿等。病因有外因?yàn)楦惺軡駸嵋叨?，寒邪侵襲，脾陽(yáng)不運(yùn)，阻滯氣機(jī)，積聚乃成;外感濕熱，郁結(jié)少陽(yáng)，樞機(jī)不利，肝膽經(jīng)氣失于疏泄可致發(fā)病。內(nèi)因多見(jiàn)于情志不遂，肝氣不疏，脈絡(luò)受阻，血行不暢，夾雜外邪常出現(xiàn)病式暴急;內(nèi)傷飲食勞倦，而致脾胃損傷，濕熱內(nèi)生，肝膽經(jīng)氣失于疏泄，久病耗氣耗血，瘀血阻滯，濕熱殘留。濕熱疫毒、情志不遂、飲食不節(jié)既是發(fā)病的病因，也是復(fù)發(fā)加重的因素。本病初期，氣滯血瘀，邪氣壅實(shí)，正氣未虛，病機(jī)性質(zhì)多屬實(shí);日久病勢(shì)較深正氣耗傷，可轉(zhuǎn)虛實(shí)夾雜之證;病之后期，氣血衰少，體質(zhì)虛弱，轉(zhuǎn)以正虛為主。標(biāo)實(shí)有氣滯、血瘀、水停的側(cè)重，本虛有脾氣虛、氣陰兩虛、脾陽(yáng)虛、脾腎陽(yáng)虛、脾腎陰虛的不同。整個(gè)發(fā)病過(guò)程中毒、瘀、濁互結(jié)則為其主要病機(jī)［2～4］。

2 毒濁瘀理論與肝癌癌前病變的實(shí)驗(yàn)研究

毒濁瘀理論與肝癌癌前病變機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究是臨床研究的延續(xù)與深入。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討中醫(yī)藥對(duì)肝癌癌前病變的發(fā)病機(jī)制，對(duì)毒濁瘀理論與肝癌癌前病變的臨床研究也具有指導(dǎo)作用。楊志云等［5］研究清肝化瘀方藥對(duì)Notch 跨膜受體-1(Notch1)、Notch1 配體Delta、NFκ-B 的表達(dá)變化，了解阻斷大鼠肝癌前病變的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)清肝化瘀方藥能降低Notch1、Delta、NFκ-B 的蛋白表達(dá)，阻斷Notch 信號(hào)通路［6］。任公平等［7］采用扶正化瘀方對(duì)大鼠肝癌前病變細(xì)胞周期調(diào)控因子細(xì)胞周期素D1 (CyclinD1)、細(xì)胞周期素D 依賴性激酶4(CDK4)蛋白表達(dá)的影響，研究扶正化瘀方治療大鼠肝癌癌前病變的主要機(jī)制，其具有扶正解毒、化瘀通絡(luò)的作用。結(jié)果示扶正化瘀方組大鼠CyclinD1、CDK4 的平均積分光密度較對(duì)照組均明顯減少，認(rèn)為其主要作用是下調(diào)CyclinD1、CDK4蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制肝細(xì)胞癌變。豐平等［8］實(shí)驗(yàn)觀察槲芪散對(duì)肝癌前病變大鼠肝臟線粒體結(jié)構(gòu)的影響，該方藥使得肝癌癌前病變大鼠線粒體變性、損傷明顯減輕，認(rèn)為槲芪散減少線粒體DNA (mtDNA)的修飾，減少mtDNA 在細(xì)胞周期中的復(fù)制，達(dá)到阻斷癌變的作用［9］。張紈等［10］研究認(rèn)為，肝臟的纖維化可導(dǎo)致肝臟的不典型增生，也具有癌變的可能。認(rèn)為肝纖維化的病機(jī)由于飲食不節(jié)，脾胃運(yùn)化失職，痰濁內(nèi)生，外受毒邪，濁毒兼夾蘊(yùn)結(jié)肝絡(luò);情志內(nèi)傷導(dǎo)致肝失疏泄，肝郁氣滯，肝絡(luò)受損。研究化濁解毒調(diào)肝法對(duì)肝纖維化大鼠Smads 表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)該法阻斷轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (TGFβ)-Smad 信號(hào)傳導(dǎo)通路［11，12］，下調(diào)TGFβ 的表達(dá)，減少肝細(xì)胞的活化及不典型增生。焦藝博等［13］根據(jù)中藥學(xué)理論，姜黃等含姜黃素的中藥行于肝經(jīng)，具有解毒消濁、化瘀散結(jié)等功效，采用姜黃素對(duì)大鼠作癌前病變的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)姜黃素聯(lián)合山藥能使肝癌癌前病變小鼠肝損傷減輕，增生肝細(xì)胞異型性降低，核異型性明顯下降，實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)肝癌前病變的趨勢(shì)。主要作用機(jī)制與姜黃素可上調(diào)肝癌細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子-1 (HIF-1)的表達(dá)［14］，影響細(xì)胞周期生長(zhǎng)的調(diào)控信號(hào)，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制肝細(xì)胞不典型增殖及不成熟分化［15］。謝晶日等［16］認(rèn)為肝癌病機(jī)為虛實(shí)夾雜，治療上應(yīng)予益氣活血化瘀為基本治則。研究益氣活血化瘀法對(duì)大鼠肝癌前病變基因c-myc、N-ras mRNA 表達(dá)的影響，結(jié)果行病理檢查雖仍有增生結(jié)節(jié)形成，但c-myc mRNA、N-ras mRNA 表達(dá)下降，均明顯低于模型組，癌變進(jìn)展延緩。揭示其主要機(jī)制降低N-ras 基因的表達(dá)，減少大鼠肝癌的誘發(fā)、啟動(dòng)、細(xì)胞的分化。抑制ras 蛋白活性，失活靶分子，延緩信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷細(xì)胞增殖及癌變的發(fā)生。蒿艷蓉等［17］觀察銀杏葉提取物對(duì)誘發(fā)性大鼠肝癌前病變的影響，結(jié)果示銀杏葉提取物干預(yù)組大鼠血清AFP 以及肝組織γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)陽(yáng)性肝細(xì)胞灶的數(shù)量和大小低于模型組。得出了銀杏葉提取物有效控制黃曲霉毒素B1(AFB1)誘發(fā)大鼠肝臟γ-GT 灶的數(shù)量和大小以及延緩血清AFP 的升高，具有明顯抑制大鼠肝癌前病變的作用。其主要作用機(jī)制為銀杏葉提取物對(duì)受損肝細(xì)胞起保護(hù)作用，并抑制AFP 上升。王曉娟等［18］采用南方壁虎制劑對(duì)大鼠肝癌癌前病變進(jìn)行研究，其認(rèn)為γ-GT 成為肝細(xì)胞癌癌前病變的檢測(cè)指標(biāo)，Ki-67 作為細(xì)胞增殖指數(shù)，能夠標(biāo)記G 和S 期的細(xì)胞，在肝細(xì)胞的不典型增生及癌前病變中均有異常表達(dá)。壁虎制劑抑制癌變的作用主要通過(guò)下調(diào)Ki-67 抗原和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)蛋白的表達(dá)。楊大國(guó)等［19］研究認(rèn)為肝癌是肝細(xì)胞細(xì)胞周期失調(diào)性疾病，主要發(fā)病機(jī)制為細(xì)胞周期正性調(diào)控因子(Cyclin-CDK)過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致肝細(xì)胞不典型增生及肝癌的發(fā)生。正肝方具有益氣養(yǎng)陰、活血解毒的功效，通過(guò)對(duì)大鼠癌前病變肝組織細(xì)胞周期蛋白D1 及CDK4 的表達(dá)下降，恢復(fù)細(xì)胞周期G1～ S 期調(diào)控功能，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)程，促進(jìn)異常肝細(xì)胞的凋亡，減少肝細(xì)胞的不典型增生達(dá)到延緩肝癌發(fā)生的作用。

3 毒濁瘀理論與肝癌癌前病變的臨床研究

楊大國(guó)等［20］認(rèn)為肝纖維化肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞，肝細(xì)胞血液灌流與營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足，肝干細(xì)胞微環(huán)境改變，細(xì)胞增殖分化失去定向誘導(dǎo)，去分化為不典型增生細(xì)胞，而該細(xì)胞具有分泌AFP 的功能，因此肝炎肝硬化伴高AFP 血癥被認(rèn)為是肝癌前狀態(tài)［21］。對(duì)86 例肝炎肝硬化伴高AFP 血癥患者采用中藥正肝方治療，結(jié)果示:治療后患者ALT、TBil、AFP 較對(duì)照組下降顯著，正肝方具有保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝細(xì)胞微環(huán)境，促進(jìn)肝干細(xì)胞定向分化的作用。馮德富等［22］對(duì)50 例肝炎肝硬化AFP 增高的患者采用復(fù)方半枝蓮湯治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)規(guī)范療程治療后AFP 下降，并改善肝功能，ALT、AST、Alb 等指標(biāo)改善均優(yōu) 于對(duì)照組。王建平等［23］以活血化瘀為主的雙丹桃仁湯對(duì)27 例血清AFP 增高的肝炎肝硬化病例進(jìn)行了癌前阻斷性治療，結(jié)果顯示，治療組患者AFP 含量降低優(yōu)于對(duì)照組，并改善了肝臟功能、阻斷了癌變。

4 小結(jié)

綜上所述，近年來(lái)從毒濁瘀理論治療肝癌癌前病變?nèi)〉每上驳某晒?。目前主要存在?wèn)題是診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，包括西醫(yī)在內(nèi)對(duì)肝癌癌前病變也缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療規(guī)范。具有解毒化濁化瘀療效中藥的作用機(jī)制不明確，特別是組方之后的藥理研究尚處于起步階段，研究的數(shù)據(jù)也比較少，缺乏共識(shí)。由于肝癌癌前病變病因病機(jī)復(fù)雜，“毒、濁、瘀”的發(fā)病比例不均，在臨床上很難進(jìn)行大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究;受臨床諸多因素影響，高質(zhì)量的前瞻性研究也很難實(shí)施，中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)及各研究者對(duì)其治療療程的長(zhǎng)短、療效判斷也未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步及研究的深入，肝癌癌前病變的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制將會(huì)被逐步認(rèn)識(shí)，了解中醫(yī)藥治療的機(jī)制，為肝癌的預(yù)防提供依據(jù)是今后研究工作的方向。

［1］Parkin DM，Bray F，F(xiàn)eriay J.Global cancer statistics［J］.Clin，2005，55 (2):74 -108.

［2］韋艾凌，官志杰，毛德文，等.從“毒濁瘀”論治慢性重型肝炎的臨床研究［J］.廣西中醫(yī)藥，2011，34 (1):6 -9.

［3］韋艾凌，官志杰，邱華.初論毒濁與原發(fā)性肝癌的發(fā)?。跩］.遼寧中醫(yī)雜志，2009，36 (7):1088 -1089.

［4］王書杰，張永琴，韋艾凌.淺論痰瘀在原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的作用［J］.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2012，18 (9):957 -961.

［5］楊志云，姚樹(shù)坤，殷飛，等.Notch1、Delta、NFκB 在肝癌前病變大鼠中的表達(dá)及清肝化瘀方藥的調(diào)節(jié)作用［J］.中成藥，2007，29 (2):175 -178.

［6］楊志云，姚樹(shù)坤，殷飛，等.清肝化瘀方藥對(duì)大鼠肝癌前病變中卵圓細(xì)胞表型的影響［J］.癌變畸變突變，2006，18 (6):450-454.

［7］任公平，張忠敏，孫琳林，等.扶正化瘀方對(duì)大鼠肝癌前病變細(xì)胞周期調(diào)控的影響［J］.臨床醫(yī)學(xué)工程，2011，18 (11):1699-1700.

［8］豐平，劉樹(shù)紅，李霞，等.槲芪散對(duì)肝癌前病變大鼠肝臟線粒體結(jié)構(gòu)的影響［J］.中藥藥理與臨床，2008，24 (1):56 -57.

［9］Clairce LS，Pagadigorria FM，Ana MK，et al Effects of methotrexate on calcium flux in rat liver mitochondria，microsomes and plasma membrane vesicles ［J］.Comparative Biochemistry and Physiology，Part C，2006，143:340 -348.

［10］張紈，李佃貴，郭敏，等.化濁解毒調(diào)肝法對(duì)肝纖維化大鼠Smads 表達(dá)的影響［J］.中成藥，2010，32 (3):382 -383.

［11］俞蕾敏，呂賓.TGF-β1/smad 信號(hào)傳導(dǎo)通路與肝纖維化的關(guān)系［J］.國(guó)際消化病雜志，2008，28 (5):397 -400.

［12］Breitkopf K，Godoy P，Ciuclan L，et al.TGF-beta/Smad signaling in the injured liver ［J］.Z Gastroenterol，2006，44 (1):57 -66.

［13］焦藝博，劉曉婷，毛文超，等.姜黃素對(duì)二乙胺基亞硝胺誘發(fā)小鼠肝癌前病變的預(yù)防作用［J］.中國(guó)藥師，2012，15 (9):1218 -1222.

［14］陳秋，曾思恩，倪琦，等.常氧條件下姜黃素對(duì)肝癌Hep1 細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子-1 表達(dá)的影響［J］.山東醫(yī)藥，2010，50(3):13 -15.

［15］宛傳丹，溫占朝，顧勇勁.姜黃素單體影響肝癌BEL-7402 細(xì)胞凋亡及其周期蛋白D 表達(dá)的研究［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2011，40(23):2300 -2302.

［16］謝晶日，李明，梁國(guó)英，等.益氣活血化瘀法對(duì)大鼠肝癌前病變癌基因c-myc、N-ras mRNA 表達(dá)的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2009，17 (2):89 -92.

［17］蒿艷蓉，蘇建家，楊芳，等.銀杏葉提取物對(duì)誘發(fā)性大鼠肝癌前病變的影響［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20 (3):473 -476.

［18］王曉娟，蘇建家，梁安民，等.南方壁虎制劑對(duì)DEN 誘導(dǎo)大鼠肝癌癌前病變的探討［J］.中華腫瘤防治雜志，2010，17(21):1718 -1921.

［19］楊大國(guó)，鄧欣，吳其愷，等.正肝方對(duì)大鼠癌前病變肝組織細(xì)胞周期蛋白D1 及依賴性激酶4 的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2011，19 (3):145 -148.

［20］楊大國(guó)，鄧欣，李知玉，等.中藥正肝方治療肝炎后肝硬化伴高甲胎蛋白血癥療效觀察［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2007，15 (6):351 -352.

［21］殷正豐，劉洪.肝硬化過(guò)程中血清甲胎蛋白含量變化與肝癌發(fā)生的關(guān)系［J］.臨床肝膽病雜志，1994，10 (2):102 -102.

［22］馮德富，李小沙.復(fù)方半枝蓮湯治療肝炎后肝硬化AFP 增高的療效觀察［J］.四川中醫(yī)，2010，28 (3):72 -73.

［23］王建平，熊鷹，呂靜，等.雙丹桃仁湯治療肝硬化AFP 增高的癌前阻斷觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2000，7 (3):189.