董 棟綜述，王新怡審校

（1.濟南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟南 250001；2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東 濟南 250062；3.山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院，山東 濟南 250014）

隨著世界人口老齡化加速，癡呆的發(fā)病率逐年增加，阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是癡呆最常見的類型，它多發(fā)生于老年期，是以進行性癡呆為主要表現(xiàn)的大腦退行性疾病。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）為一個轉(zhuǎn)換階段，介于癡呆和正常衰老間的認知功能變化的一種狀態(tài)，超出由年齡和教育程度所造成的記憶力下降，仍有日常生活活動和一般的認知功能[1]。2011年由美國國家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿爾茨海默病學(xué)會（Alzheimer’s Association，AA）制定的新的AD診斷指南中，MCI被定義為AD連續(xù)譜中的癡呆前有癥狀階段，強調(diào)了MCI與AD之間的緊密聯(lián)系[2]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，MCI患者2～4年內(nèi)發(fā)展為AD的可能性為50%，6年的可能性為80%[1]，因此MCI早期診斷尤為重要。

MCI的確切診斷是建立在臨床癥狀和組織病理檢查結(jié)合的基礎(chǔ)上。MCI的病理改變主要是局部腦組織內(nèi)出現(xiàn)大量神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑。隨著檢查技術(shù)的發(fā)展，越來越多的無創(chuàng)診斷方法，如生物化學(xué)標記和影像學(xué)檢查，成為研究熱點，不僅可以用來檢測患者病情變化，對于評估藥物的療效也有一定的作用。MRI的研究主要包括結(jié)構(gòu)MRI和fMRI技術(shù)，結(jié)構(gòu)MRI技術(shù)采用參數(shù)定量方法，如容積測定；fMRI技術(shù)包括 BOLD、DWI、DTI、PWI、MRS、SWI等。

1 結(jié)構(gòu)MRI研究

結(jié)構(gòu)性神經(jīng)系統(tǒng)MRI為檢測臨床前期AD的工具。MRI檢查可用來評估整體腦組織的解剖，排除硬膜下血腫、腦水腫和其他異常情況導(dǎo)致的記憶和認知功能的減退。另外，還可根據(jù)病變情況除外一些不典型形式的皮層萎縮。MRI在MCI上的應(yīng)用大多是容量測定（測量大腦局部容量來評估萎縮）。有研究[3]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)的萎縮，如海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)體積的縮小是MCI進展為AD的先兆。

較早的結(jié)構(gòu)MRI研究采用手動分割ROI來估計每個單獨結(jié)構(gòu)的萎縮（如內(nèi)側(cè)顳葉、海馬），這種檢查方法具有一定的可行性，但其局限性在于作為診斷標準缺乏準確性。手動分割方法使得再測可信度降低，且對于單個患者不能通過測量整個大腦的方法來評估疾病的分期[4]。手動分割耗費大量時間，描繪海馬需20～45min，且手工繪圖有不同程度的誤差，限制了其進一步應(yīng)用[5]。McEvoy等[3]用結(jié)構(gòu)MRI來鑒別輕度AD區(qū)域萎縮模式的特點，并研究這種萎縮形式是否有利于預(yù)測MCI認知功能的下降。他們對84例輕度AD患者、175例MCI患者和139例健康人應(yīng)用自動化容積分割和皮質(zhì)表層重建技術(shù)，發(fā)現(xiàn)對中央?yún)^(qū)、顳葉和扣帶回峽部等的觀察有助于鑒別對照組、AD和MCI，敏感度為83%，特異度為93%。半自動分割和單獨具體的定量MRI方法可用來鑒別MCI的區(qū)域萎縮形式，以預(yù)測臨床晚期，這可能有助于預(yù)后評估，并增加臨床試驗的有效性。另有研究[6]發(fā)現(xiàn)，進展性癡呆的MCI較穩(wěn)定性癡呆的大腦體積、腦室、海馬和顳角減少的百分比更明顯。

2 fMRI研究

2.1 BOLD-fMRI BOLD-fMRI通過運用 BOLD技術(shù)，以應(yīng)對各種刺激和任務(wù)時去氧血紅蛋白濃度變化來反映大腦區(qū)域活動。這種技術(shù)的實現(xiàn)依賴于2個基本條件：①血液中氧合血紅蛋白和去氧血紅蛋白有不同的磁性；②腦內(nèi)局部神經(jīng)活性和大腦內(nèi)血流的偶聯(lián)。神經(jīng)活動的改變通過血流的變化干擾局促磁場。

Dickerson等[7]已將 BOLD-fMRI初步應(yīng)用于預(yù)測MCI與癡呆，隨訪5年，25例MCI受試者中部分無改變，其余發(fā)展為癡呆，掃描時海馬的激活程度可以預(yù)測認知能力的衰退，海馬越活躍，認知功能下降越嚴重。Rami等[8]研究發(fā)現(xiàn)，AD前期患者在行視覺記憶任務(wù)時楔前葉、后扣帶回出現(xiàn)明顯激活，激活改變可能是為MCI記憶減退的一種代償。這些數(shù)據(jù)表明，BOLD-fMRI可提供一個生理成像標記物，有助于診斷高風(fēng)險認知功能下降的MCI亞型個體[7]。可見，BOLD技術(shù)在研究神經(jīng)退行性疾病中有許多潛在優(yōu)勢。

2.2 DWI DWI主要評估水分子微觀運動，其圖像對比度取決于細胞外水分子的彌散。ADC與水分子彌散受到各種細胞組織結(jié)構(gòu)的屏障作用有關(guān)。ADC值為在上述因素的影響下實際測得的彌散運動的數(shù)值。不同于DWI圖像，水分子運動受限的區(qū)域ADC值低，在ADC圖上呈更明顯的衰減，為低信號。Kantarci等[9]研究表明，ADC值高的 MCI患者向AD進展，表明DWI對于AD臨床診斷前海馬形態(tài)的細微變化敏感。在MCI患者發(fā)展為AD宏觀測量海馬體積之前，DWI對微觀水平海馬水分子擴散變化更為敏感。海馬區(qū)高擴散系數(shù)可預(yù)測MCI向AD進展。

2.3 DTI 眾所周知，DWI僅對與彌散梯度磁場一致的水分子的運動敏感；DTI為各向異性三維體素的彌散，測量和描述組織中水分子的不對稱性。Huang等[10]發(fā)現(xiàn)AD和MCI患者皮層功能高的大腦區(qū)域微觀結(jié)構(gòu)的變化，這些變化主要在高皮質(zhì)功能區(qū)，不在主要功能區(qū)，與理論上假設(shè)顳葉軸突突起減少是一致的；對13例MCI患者進行了平均18個月的隨訪，MCI轉(zhuǎn)化為AD的患者左側(cè)海馬平均擴散系數(shù)與MCI臨床表現(xiàn)穩(wěn)定的患者相比略高，海馬體積、口頭記憶和細微精神狀態(tài)檢查在穩(wěn)定型MCI和轉(zhuǎn)化的患者間沒有明顯差異，海馬擴散系數(shù)在預(yù)測癡呆轉(zhuǎn)化上優(yōu)于海馬體積測定[11]。

2.4 PWI PWI可測量血流動力學(xué)參數(shù)，包括相對腦血流容積（relative cerebral blood volume，rCBV）、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）和平均通過時間（mean transit time，MTT）等多種與大腦灌注相關(guān)的參數(shù)?？梢苑譃?種：注射順磁性對比劑和動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）。ASL技術(shù)可以利用反轉(zhuǎn)脈沖技術(shù)在成像平面的上游將動脈血液中水質(zhì)子的自旋狀態(tài)進行反轉(zhuǎn)和標記，它將血液中自由彌散的水質(zhì)子當(dāng)作內(nèi)源性示蹤劑，水質(zhì)子標記之后隨血液流動進入成像平面，導(dǎo)致局部組織縱向弛豫T1發(fā)生改變，進而產(chǎn)生圖像[12]。

Chao等[13]通過ASL-MRI測量大腦灌注，并與MRI測量海馬體積比較來判斷認知功能障礙、功能減退及后來由MCI到癡呆的轉(zhuǎn)化，結(jié)果表明，ASLMRI所檢測到的灌注不足可預(yù)測未來臨床認知的下降，可能對未來治療實驗有幫助。Binnewijzend等[14]認為，灌注減低區(qū)主要集中在后扣帶回、楔前葉和雙側(cè)頂葉區(qū)域。

2.5 MRS MRS可以提供代謝信息，并且使得組織特征得以呈現(xiàn)在生物化學(xué)水平，這遠超傳統(tǒng)MRI。波譜分析能檢測到傳統(tǒng)MRI不能顯示的異常，因為代謝變化常先于結(jié)構(gòu)變化。MRS可無創(chuàng)性測量大腦組織局部代謝水平。肌醇（mI）被認為是神經(jīng)膠質(zhì)的標記，且作為髓磷脂可能的降解產(chǎn)物、細胞容積的滲透劑或調(diào)節(jié)器；膽堿（Cho）是細胞膜磷脂代謝的一種成分，反映細胞增殖；肌酸（Cr）在大腦能量系統(tǒng)中有重要作用，是大腦代謝的標志物，一般含量比較穩(wěn)定，常被用作對照；乙酰天門冬氨酸（NAA）是神經(jīng)和軸突密度的標志物。

Modrego等[15]對53例 MCI患者進行研究，認為MRS預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為AD的敏感度和特異度分別為100%、75%，MCI患者陽性預(yù)測值為83%，陰性預(yù)測值為100%。Godblot等[16]發(fā)現(xiàn)癥狀前ApoE4攜帶者NAA／mI和NAA／Cr水平下降（相比于對照組減少10%～25%），這些改變可比臨床癥狀早幾年出現(xiàn)?？蹘Ш蠡氐腘AA／Cr預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為AD的敏感度和特異度分別為82%、72%[17]，且與臨床分級密切相關(guān)[18]。

Ding等[19]發(fā)現(xiàn)，AD組雙側(cè)海馬體部、內(nèi)嗅皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)、尾狀核頭部及殼核的相位值比正常對照組降低，其中右側(cè)海馬相位值的降低最明顯，且與簡易智能狀態(tài)檢查表（MMSE）評分相關(guān)性最高。Zhu等[20]認為，AD患者雙側(cè)海馬、尾狀核、齒狀核、殼核、頂葉皮質(zhì)的相位值降低與正常對照組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，雙側(cè)頂葉皮質(zhì)、海馬、殼核與相對MMSE相關(guān)，頂葉皮質(zhì)的相關(guān)性最高。Bartzokis等[21]發(fā)現(xiàn)，AD組與正常對照組尾狀核及殼核的鐵含量存在明顯差異。

綜上所述，MCI的臨床表現(xiàn)不存在特異性，缺乏公認敏感的檢查方法，這使得其診斷比較困難。但隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，聯(lián)合多種影像學(xué)方法以及病理生化檢查、神經(jīng)心理學(xué)測試，可豐富MCI的診斷方法，進一步提高診斷準確性。

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