劉國(guó)艷，余劍波，劉曉東

核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子與臟器損傷研究進(jìn)展

劉國(guó)艷1，余劍波2，劉曉東1

氧化應(yīng)激損傷與機(jī)體多種病理過(guò)程密切相關(guān)，Nrf2/ARE信號(hào)通路是細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵通路。大量的臨床研究證實(shí)，Nrf2對(duì)多種疾病的病理狀態(tài)有多器官保護(hù)作用。本文重點(diǎn)闡述Nrf2/ARE信號(hào)通路對(duì)臟器損傷可能的保護(hù)機(jī)制。

核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子；臟器損傷；氧化應(yīng)激

目前認(rèn)為,多種疾病的發(fā)生、發(fā)展均與氧化應(yīng)激相關(guān)。在代謝過(guò)程中不斷產(chǎn)生的自由基,可攻擊大分子物質(zhì)，增加DNA突變，造成功能蛋白合成誤差,破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì)的分子內(nèi)和分子間逐步發(fā)生化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)。使細(xì)胞不能發(fā)揮正常的功能,終至死亡,從而引發(fā)機(jī)體衰老、誘發(fā)腫瘤等惡性疾病。核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子(NF-E2-related factor 2,Nrf2)是重要的轉(zhuǎn)錄因子,在氧化應(yīng)激等情況下被激活，與Kelch樣ECH聯(lián)合蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein1,Keap1)解離，進(jìn)入胞質(zhì)啟動(dòng)Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶基因的表達(dá),增加細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激和親電子化學(xué)物質(zhì)的抗性[1]?？寡趸到y(tǒng)與臟器損傷的關(guān)系是近幾年的研究熱點(diǎn),本文就Nrf2/ARE信號(hào)通路對(duì)臟器損傷可能的保護(hù)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 Nrf2的結(jié)構(gòu)及其調(diào)控

1.1 Nrf2的基本結(jié)構(gòu) Nrf2是一種含有亮氨酸拉鏈基本結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，屬于 Cap-n-collar（CNC）調(diào)節(jié)蛋白家族。Nrf2含有多個(gè)同源結(jié)構(gòu)域,分別命名為Neh1-6，Neh1有一個(gè)CNC型樣的亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu),是Nrf2與DNA結(jié)合及與其他轉(zhuǎn)錄因子形成二聚體的必要條件。Neh2位于N端,包含數(shù)個(gè)可與泛素結(jié)合的賴(lài)氨酸殘基,從而介導(dǎo)蛋白酶對(duì)Nrf2的降解，以實(shí)現(xiàn)Nrf2活性的負(fù)性調(diào)節(jié)。此外,Neh2還可以與Keap1的Kelch結(jié)構(gòu)域結(jié)合。C端的Neh3對(duì)于維持Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性必不可少。Neh4和Neh5是兩個(gè)富含酸性殘基的獨(dú)立轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)域,可以和CREB結(jié)合蛋白(CBP)相互作用。Neh6含有大量的絲氨酸殘基,但精確功能未知[2]。

1.2 Nrf2的調(diào)控機(jī)制 Nrf2的活性由負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白Keap1精確調(diào)控。Keap1可能分別與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和Nrf2相結(jié)合，從而將Nrf2限制于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)細(xì)胞暴露于氧化應(yīng)激或者化學(xué)預(yù)防劑時(shí),Nrf2從Keap1中解離,易位至細(xì)胞核,與Maf結(jié)合成異二聚體,進(jìn)一步激活了抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）介導(dǎo)的下游基因表達(dá)[3]。研究證實(shí)，Keap1的作用不僅僅是將Nrf2固定在細(xì)胞質(zhì),而且在靶向Nrf2泛素化和蛋白酶降解中也起積極作用。體內(nèi)外研究均對(duì)Nrf2-Keap1的分離模型進(jìn)行了驗(yàn)證[4]。雖然Keap1介導(dǎo)的泛素化及降解是控制Nrf2活性的主要途徑,但仍存在其他的調(diào)控模式,主要包括亞細(xì)胞定位、轉(zhuǎn)錄后修飾及磷酸化,具體機(jī)制仍在研究中[5]。

2 Nrf2/ARE信號(hào)通路與臟器損傷可能的保護(hù)機(jī)制

2.1 Nrf2/ARE通路與肺臟 Nrf2與多種肺臟疾病的發(fā)生有密切關(guān)系。研究表明，Nrf2在小鼠實(shí)驗(yàn)性顱腦損傷所致的ALl中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,通過(guò)中度體重下降誘發(fā)小鼠腦損傷，與Nrf2+/+小鼠相比，Nrf2-/-小鼠肺毛細(xì)血管通透性、濕/干重比和肺泡細(xì)胞凋亡加劇,肺損傷加重與炎癥因子(TNF-α，IL-1?，IL-6)表達(dá)增多和肺抗氧化和解毒酶(GST、NQO1)減少有關(guān)[3]。Rangasamy等[6]研究指出在同等濃度慢性香煙煙霧暴露的情況下,Nrf2基因缺失鼠肺氣腫癥狀更明顯。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，COPD病人較健康人的肺組織氧化應(yīng)激水平增加，Nrf2相關(guān)的抗氧化物和谷胱甘肽（GST）減少，Nrf2蛋白減少而Nrf2 mRNA保持不變，DJ-1蛋白水平下降。說(shuō)明COPD病人存在氧化/抗氧化失衡,而Nrf2蛋白的穩(wěn)定性下降和Nrf2依賴(lài)的抗氧化產(chǎn)物的表達(dá)減少,是COPD的重要發(fā)病機(jī)制[7]。叔丁基對(duì)苯二酚（tBHQ）是公認(rèn)的酚型抗氧化蛋白的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，它通過(guò)激活Nrf2蛋白，促進(jìn)Nrf2的核轉(zhuǎn)位，增加其與ARE的結(jié)合，調(diào)節(jié)抗氧化蛋白基因的表達(dá)[8]。Iizuka等[9]研究表明Nrf2基因缺失小鼠香煙煙霧誘導(dǎo)性肺氣腫的發(fā)生較野生型小鼠明顯提前；ARE介導(dǎo)的抗氧化/抗炎癥基因表達(dá)不足,支氣管肺泡灌洗液中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性、巨噬細(xì)胞、氧化應(yīng)激產(chǎn)物明顯增加。血紅素氧合酶-1（Heme oxygenase-1，HO-1）是Nrf2/ARE通路調(diào)節(jié)的一個(gè)重要蛋白。已有研究表明，HO-1與內(nèi)毒素急性肺損傷的嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸有著密切關(guān)系，內(nèi)毒素休克大鼠肺臟HO-1表達(dá)上調(diào)對(duì)肺臟發(fā)揮著一定的保護(hù)作用。小鼠內(nèi)毒素急性肺損傷時(shí)HO-1mRNA增高、蛋白表達(dá)增多，HO-1可通過(guò)抗氧化、抑制細(xì)胞因子釋放減輕內(nèi)毒素引起的肺損傷[10]。

2.2 Nrf2/ARE通路與肝臟 氧化應(yīng)激與肝臟疾病的發(fā)生密切相關(guān)。氧化應(yīng)激主要通過(guò)啟動(dòng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化改變生物膜功能、與生物大分子共價(jià)結(jié)合及破壞酶的活性等在細(xì)胞因子(如TNF-α,NF-κB)的共同作用下引起不同程度的肝損傷。Nrf2-Keap1抗氧化系統(tǒng)涉及肝臟的各個(gè)領(lǐng)域,如調(diào)節(jié)肝臟的代謝、解毒及促進(jìn)肝細(xì)胞再生,在肝損傷、脂肪肝、肝纖維化及肝癌等方面也具有保護(hù)作用。

運(yùn)載體是肝臟對(duì)藥物和環(huán)境化學(xué)毒物解毒的完整組件，肝臟的Nrf2-Keap1抗氧化系統(tǒng)通過(guò)Ⅱ相解毒酶和運(yùn)載體調(diào)節(jié)代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程來(lái)參與藥物、膽固醇、糖的代謝及解毒，如Nrf2缺失小鼠使撲熱息痛的葡萄糖酸化降低,導(dǎo)致N-乙酰-對(duì)-苯醌亞胺(NAPQ1)和肝毒性的增加。激活的Nrf2通過(guò)醌氧化還原酶(NQO1)及經(jīng)由運(yùn)載體多藥耐藥相關(guān)蛋白3 (MRP3)增加對(duì)撲熱息痛葡萄糖苷酸化代謝產(chǎn)物的排除，來(lái)促進(jìn)NAPQ1的解毒。Nrf2缺失小鼠能抵制膽結(jié)石的形成, Nrf2在肝臟對(duì)膽固醇的攝取、代謝及排泄方面有一定的影響。在鏈唑霉素誘導(dǎo)的小鼠1型糖尿病中,Nrf2缺陷小鼠肝臟糖異生葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸丙酮酸羧基激酶的mRNA增加，并且糖酵解丙酮酸激酶的mRNA減少,所以導(dǎo)致小鼠高血糖和尿排出量增加[11]。楤木屬根的乙醇抽提物對(duì)叔丁基-過(guò)氧化氫(t-BHP)所致的肝毒性的保護(hù)作用，是經(jīng)由Nrf2信號(hào)途徑的抗氧化酶HO-1起作用[12]。

Nrf2敲除小鼠對(duì)撲熱息痛誘導(dǎo)的肝損傷、笨芘誘導(dǎo)的腫瘤和Fas-以及TNF-α介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡很敏感,Nrf2敲除小鼠對(duì)化學(xué)毒物的高度敏感性是因?yàn)闇p少了解毒酶的表達(dá)[13]。對(duì)姜黃素的研究中發(fā)現(xiàn)口服姜黃素不僅僅能保護(hù)二甲基亞硝胺(NDMA)誘導(dǎo)的肝損傷,而且使鼠肝的HO-1蛋白的表達(dá)和活性高度增加,HO-1的抑制劑鋅-原卟啉Ⅸ能廢除姜黃素對(duì)DMN誘導(dǎo)肝損傷的保護(hù)作用。姜黃素保肝作用在于能誘導(dǎo)Nrf2與 ARE元件結(jié)合啟動(dòng)HO-1的表達(dá)[14]。Lamle等[15]報(bào)道,Nrf2(-/-)小鼠對(duì)酒精的耐受性比野生型小鼠明顯降低,很快就發(fā)生了肝衰竭導(dǎo)致死亡。Nrf2缺陷小鼠對(duì)CCl4所致肝損傷的修復(fù)明顯延遲,Nrf2敲除小鼠肝纖維化及炎癥明顯加重。這是由于肝細(xì)胞目標(biāo)基因Nrf2及其編碼酶的減少,對(duì)CCl4和其代謝產(chǎn)物的解毒作用減弱所致。Nrf2可能是預(yù)防或減輕毒素誘導(dǎo)的肝損傷和肝纖維化的一個(gè)新奇的目標(biāo)?？寡趸瘎﹖BHQ能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)中培養(yǎng)的靜止肝星狀細(xì)胞(hepatic stel-late cell,HSC)的轉(zhuǎn)化,能誘導(dǎo)經(jīng)由Nrf2的ARE的表達(dá)。Nrf2調(diào)整的抗氧化酶及解毒酶的基因多態(tài)性與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)[16]。Nrf2可通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟Ⅱ相酶基因的表達(dá)增加肝臟抵抗氧化應(yīng)激的能力,Nrf2對(duì)于肝臟疾病的預(yù)防和治療是一個(gè)重要的目標(biāo)。

2.3 Nrf2/ARE通路與消化道系統(tǒng) 細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的改變與消化道腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。Hayes等[17]報(bào)道，Nrf2在鼠的小腸、胃、中表達(dá)量極高，推測(cè)Nrf2可能對(duì)介導(dǎo)小腸和胃中氧化應(yīng)激反應(yīng)起重要作用。高表達(dá)的Nrf2在消化道中調(diào)控一系列ARE靶基因的表達(dá)，而不同的器官Nrf2調(diào)控表達(dá)的基因數(shù)量和種類(lèi)不同。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)在正常胃黏膜、胃癌前病變及胃癌中,Nrf2的表達(dá)逐漸升高,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Nrf2在核內(nèi)堆積的主要原因是Nrf2或Keap1突變引起的。在Nrf2-null老鼠、Nrf2-null-MEF細(xì)胞，以及各種癌細(xì)胞模型中研究消化道癌癥，包括胃、大腸、小腸中Nrf2誘導(dǎo)的二相解毒酶的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，在消化道中，醌氧化還原酶（NQO1）、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs）誘導(dǎo)表達(dá)作用明顯，是消化道 Nrf2/Keap1/ARE通路研究的主要檢測(cè)指標(biāo)。

2.4 Nrf2/ARE通路與腎臟 機(jī)體內(nèi)氧化還原水平失衡是腎臟疾病重要的病理生理基礎(chǔ)之一。HO-1是受Nrf2調(diào)節(jié)的最重要的抗氧化蛋白酶。有研究發(fā)現(xiàn)[19]，急性腎損傷模型動(dòng)物中，HO-1 mRNA的水平上升；HO-1基因敲除的小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的腎衰竭及更高的死亡率。Nrf2對(duì)糖尿病腎病、急性腎損傷及腎臟纖維化的保護(hù)作用已被普遍證實(shí);然而，在肥胖相關(guān)性腎病模型中，Nrf2對(duì)脂肪的聚集以及胰島素抵抗和糖耐受的作用目前還存在爭(zhēng)議，Nrf2能否對(duì)代謝綜合征尤其是肥胖患者腎臟起到保護(hù)作用仍然有待驗(yàn)證。Nrf2可能在多種腎臟疾病中成為潛在的治療靶點(diǎn)，今后有賴(lài)更多轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究，共同促進(jìn)其從基礎(chǔ)到臨床的實(shí)踐。

2.5 Nrf2/ARE通路與神經(jīng)系統(tǒng) 氧化應(yīng)激是許多神經(jīng)退行性疾病起始和發(fā)展的重要因素。大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Nrf2/ARE信號(hào)通路有神經(jīng)保護(hù)作用，Lee等[20]認(rèn)為，Nrf2是通過(guò)拮抗線粒體復(fù)合物Ⅵ阻滯劑和提高細(xì)胞內(nèi)鈣濃度來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Hwang等[21]發(fā)現(xiàn)，咖啡白脂預(yù)處理的神經(jīng)細(xì)胞能夠激活Nrf2及其下游的HO-1的表達(dá),保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受帕金森相關(guān)神經(jīng)毒素6-hydroxydopamine（6-OHDA)的損傷,且能夠被磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和p38蛋白（p38）的抑制劑所抑制。有研究證實(shí)，帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病與還原型GST減少以及Ⅱ相解毒酶失調(diào)引起的氧化或過(guò)氧化有關(guān)。在創(chuàng)傷性腦損傷時(shí)，Nrf2及其調(diào)節(jié)的NQO1等Ⅱ相解毒酶水平顯著增加。說(shuō)明Nrf2/ARE信號(hào)通路是創(chuàng)傷性腦損傷時(shí)的內(nèi)源性適應(yīng)機(jī)制[22]。Nrf2信號(hào)通路誘導(dǎo)劑萊菔硫烷、姜黃素等也在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出抗氧化應(yīng)激、減少腦水腫和神經(jīng)炎癥等功能。隨著研究的深入開(kāi)展,Nrf2將為多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的思路。

2.6 Nrf2/ARE通路與心血管系統(tǒng) Nrf2在心血管穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。有證據(jù)表明，Nrf2能夠協(xié)調(diào)多數(shù)抗氧化基因和細(xì)胞保護(hù)基因的表達(dá)，防御有害應(yīng)激誘導(dǎo)的心血管系統(tǒng)細(xì)胞和組織的損傷。Nrf2缺失能導(dǎo)致心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞對(duì)活性氧和活性氮誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的易感性增高。在心肌重塑的早期階段Nrf2表達(dá)上調(diào)，但隨著心臟功能的進(jìn)一步衰退，Nrf2表達(dá)下降，同時(shí)伴隨著心臟功能障礙和病理性的壓力負(fù)荷過(guò)大，過(guò)表達(dá)Nrf2抑制心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激，敲低表達(dá)后有相反的作用。而且，在病理性血流動(dòng)力學(xué)的應(yīng)激狀態(tài)下，由于Nrf2缺失阻斷了其目的基因HO-1、NQO1、SOD2、SOD3、Trxl、TrxlR和GPx的上調(diào)，導(dǎo)致不正常的心肌重塑[23]。有研究證明，CO能夠激活ERK信號(hào)通路，調(diào)節(jié)Nrf2依賴(lài)的HO-1的表達(dá)，抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，氧化性的磷脂類(lèi)物質(zhì)很可能通過(guò)激活Nrf2提供另外一種途徑，將他們對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的有害作用降低，同時(shí)Nrf2的活化也能夠逆轉(zhuǎn)高血糖引起的內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙[24]。這些結(jié)果表明,Nrf2／ARE信號(hào)通路在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能方面發(fā)揮重要作用。在氧化應(yīng)激過(guò)程中，Nrf2／HO-1通路的活化有助于血管平滑肌細(xì)胞的存活，但Nrf2的活化同時(shí)能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，在衰老的血管平滑肌細(xì)胞中，Nrf2有助于GST的穩(wěn)定[25]。然而，到目前為止Nrf2調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞生物學(xué)功能的具體機(jī)制尚不清楚。隨著研究的深入，將有助于人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)Nrf2在心血管系統(tǒng)中的作用和生物學(xué)意義。

3 結(jié)語(yǔ)

大量研究證實(shí)，Nrf2能夠抵御廣譜的毒性物質(zhì)和致病原對(duì)細(xì)胞的損傷。Nrf2介導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)無(wú)細(xì)胞特異性和器官特異性，Nrf2的這種譜特性使Nrf2對(duì)于臟器損傷具有巨大的治療潛力。相信隨著Nrf2研究的進(jìn)一步加深,多器官保護(hù)劑Nrf2的應(yīng)用模式也將不斷進(jìn)步,從而使臟器損傷的預(yù)防成為可能。

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（收稿：2014-06-15 修回：2014-11-12）

（責(zé)任編輯 傅 強(qiáng) 屈振亮）

R971+.1

A

1007-6948(2014)06-0667-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.06.038

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1.天津市北辰醫(yī)院麻醉科（天津 300400）

2.天津市南開(kāi)醫(yī)院麻醉科（天津 300100）

余劍波，E-mail：jianboyu99@sina.com.cn