劉丹丹 陳慧 邵長周 何禮賢

(1.復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 200032；2.安徽省第二人民醫(yī)院呼吸科，安徽合肥 230041；3.浙江省金華市中心醫(yī)院呼吸科，浙江金華 321000)

侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)是肺曲霉病中最常見、肺組織破壞最嚴重的類型，診斷困難，治療棘手。隨著人口老齡化、廣譜抗生素和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用以及放化療在惡性腫瘤中的廣泛應(yīng)用等，IPA的發(fā)病率逐年上升。本文回顧分析83例IPA患者的臨床資料，探討其臨床特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 復旦大學附屬中山醫(yī)院2004年9月—2012年10月共收治83例IPA患者，其中男性45例，女性38例；年齡15～81歲，平均(58.8±10.5)歲；病史1d～7個月；31例為社區(qū)感染，52例為反復住院過程中感染。83例中繼發(fā)IPA患者65例，原發(fā)IPA患者18例。

1.2 診斷標準 IPA的診斷參照《曲霉菌病的治療:美國感染病學會臨床實用指南》的診斷標準[1]及我國2007年《肺真菌病診斷和治療專家共識》[2]，診斷分為確診、臨床診斷和擬診。本文收集了IPA的確診和臨床診斷病例。

2 結(jié) 果

2.1 患者構(gòu)成及基礎(chǔ)疾病 83例患者中，74例來自呼吸科，5例來自胸外科，血液科3例，腎內(nèi)科、風濕科及全科醫(yī)學科各1例。83例中，有肺部基礎(chǔ)疾病者60例，其中慢性阻塞性肺疾病者39例，支氣管擴張10例，肺癌放化療及手術(shù)后患者4例，彌漫性泛細支氣管炎患者2例，重癥肺炎及肺栓塞各1例，慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張3例；血液系統(tǒng)疾病患者4例；類風濕性關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者各1例；系膜增生性腎小球腎炎伴高血壓腎損傷患者1例；糖尿病患者8例。18例原發(fā)性IPA患者中，1例患者發(fā)病前有打掃霉變處衛(wèi)生的歷史，2例為環(huán)衛(wèi)工人，3例為裝飾工人。

2.2 宿主因素 65例繼發(fā)性侵襲性肺曲霉病中，32例(49.2%)應(yīng)用廣譜抗生素，30例(46.2%)應(yīng)用長程糖皮質(zhì)激素，放化療患者及應(yīng)用免疫抑制劑者6例(9.2%)，氣道切開或氣管插管患者3例(4.6%)。

2.3 臨床表現(xiàn) 83例IPA患者的臨床表現(xiàn)無明顯特異性，以發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難、咯血為主要表現(xiàn)；其中發(fā)熱74例(89.2%)，咳嗽65例(78.3%)，呼吸困難42例(50.1%)，咯血25例(30.1%)，胸痛12例(14.5%)，聲音嘶啞10例(12.0%)；患者咳痰明顯，多為白色黏痰及黃色膿痰；42例(50.6%)患者肺部聽診可聞及干濕性羅音。

2.4 實驗室檢查 83例患者中38例外周血白細胞數(shù)升高，51例中性粒細胞百分比升高；42例行超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)檢查，CRP升高者38例，最高值為300 mg/L；58例行血沉檢查，升高者52例；20例行1,3-β-D-葡聚糖(G)實驗，18例陽性；18例行血清半乳甘露聚糖(GM)實驗，15例(83.3%)陽性，1例可疑陽性。所有患者送檢痰涂片，其中8例患者深部痰標本直接鏡檢可見菌絲(≥2次檢查)，22例合格痰及經(jīng)支氣管鏡吸出物培養(yǎng)出曲霉菌，其中煙曲菌13例，黃曲菌3例；1例胸腔積液中2次培養(yǎng)出煙曲菌；1例血培養(yǎng)煙曲菌陽性。

2.5 支氣管鏡檢查 83例中32例行纖維氣管鏡檢查，15例患者支氣管黏膜充血水腫，其中3例管腔輕度狹窄；7例患者見黃綠苔或白苔附著；5例支氣管見灰白色結(jié)節(jié)樣突起；4例見支氣管管腔內(nèi)新生物；1例見左舌段支氣管管口有黏液痰栓完全阻塞。13例患者經(jīng)支氣管肺組織病理檢查確診。

2.6 影像學檢查 本組IPA患者多為雙肺病變，主要表現(xiàn)為：多發(fā)小結(jié)節(jié)、團塊狀、多發(fā)小斑片狀陰影67例；39例有空氣半月征；合并單側(cè)或雙側(cè)少至中等量胸腔積液24例；支氣管擴張23例；磨玻璃樣損傷或?qū)嵶?1例；暈征18例；管腔狹窄13例；氣管支氣管壁增厚12例；區(qū)域性肺膨脹不全9例；楔形實變8例；管腔內(nèi)有新生物突出7例；小葉中心性結(jié)節(jié)，“樹芽征”6例。

2.7 病理學檢查 83例IPA患者中，30例行病理學檢查，其中17例見真菌菌絲及孢子，18例見肉芽腫性病變，8例過碘酸-雪夫(PAS)反應(yīng)及六氨銀染色陽性。

2.8 診斷 83例患者中確診35例(42.2%)，其中肺組織穿刺及外科手術(shù)后或纖維支氣管鏡下活檢病理確診23例，經(jīng)纖維支氣管鏡刷檢涂片見真菌菌絲及孢子者4例，經(jīng)氣管插管深部痰培養(yǎng)或纖維支氣管鏡抽吸病灶部位分泌物或灌洗液培養(yǎng)出曲霉菌屬而診斷者8例；臨床診斷48例(57.8%)。在確診和臨床診斷之前，初步診斷為IPA者22例(26.5%)，其余分別誤診為細菌性肺炎32例(38.6%)，肺結(jié)核7例(8.4%)，結(jié)節(jié)影待查10例(12.0%)，支氣管擴張伴咯血7例(8.4%)，肺占位5例(6.0%)。

2.9 治療及轉(zhuǎn)歸 臨床療效按中國衛(wèi)生部藥政局頒布的《抗菌藥物臨床研究指導原則》分為痊愈、好轉(zhuǎn)、無效[3]。根據(jù)患者病情及經(jīng)濟條件，均給予抗真菌藥物治療，抗真菌治療療程5～214 d。83例中36例給予伊曲康唑靜脈注射治療，其中28例治療3 d～2周后病情明顯改善，并于病情好轉(zhuǎn)后改為口服伊曲康唑；伏立康唑治療18例；卡泊芬凈治療9例；氟康唑治療4例；伏立康唑聯(lián)合伊曲康唑治療1例；卡泊芬凈聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體治療7例；伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈治療6例；伏立康唑聯(lián)合伊曲康唑和卡泊芬凈治療2例。 9例氣道曲霉菌病患者中2例給予兩性霉素B霧化吸入治療。18例原發(fā)性IPA均獲治愈；65例繼發(fā)性IPA患者中，治愈23例；好轉(zhuǎn)出院25例；自動出院12例，其中8例因經(jīng)濟原因要求出院回當?shù)刂委煟?例因病情進行性加重而無治療前景放棄治療；5例在復旦大學附屬中山醫(yī)院住院期間病死。

3 討 論

曲霉菌為腐生絲狀真菌，廣泛存在于自然環(huán)境中，是一種常見的條件致病性真菌，可長期寄生于正常人的皮膚和上呼吸道，只有當機體免疫環(huán)境發(fā)生變化或體內(nèi)大量的曲霉菌入侵時才會致病。常見的可引起人類疾病的曲霉菌有煙曲霉菌和黃曲霉菌，引起肺部曲霉菌感染的以煙曲霉菌最常見[4]。人類通過空氣或粉塵吸入曲霉孢子，曲霉孢子經(jīng)呼吸道進入肺部，故曲霉菌的感染部位主要為肺部。人體感染曲霉菌的方式有兩種，一種為原發(fā)性感染，患者無基礎(chǔ)疾病或免疫缺陷，多為吸入大量被曲霉菌孢子污染的物質(zhì)和泥土所致，較為少見；另一種為條件性致病或稱繼發(fā)感染，患者常有全身性疾病，如嚴重感染、惡性腫瘤、血液病、肝硬化等。本研究中有COPD病史患者達42例(50.6%)，可能是由于呼吸道結(jié)構(gòu)的改變使曲霉菌易于繁殖；同時，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素加速了真菌生長，改變了巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞的吞噬功能[5]。Pazos等[6]報告，采用G實驗檢測侵襲性曲霉病的靈敏度和特異度分別高達87.5%、89.6%，G試驗于2008年被美國及歐洲研究組織納入微生物學診斷標準[7]。GM實驗即血清半乳甘露聚糖抗原檢測，由于其敏感性和特異性較高，亦被廣泛采用。研究[8]證實，在肺泡灌洗液等體液中亦可以檢測到血清半乳甘露聚糖抗原，且其敏感性、特異性較血漿檢測高。在本組患者中，G實驗及GM實驗的陽性率均較高，分別達90%、83.3%，這兩種方法對IPA的診斷具有重要價值。但是，這兩項實驗均可能因患者的免疫功能、食物、藥物、交叉感染等因素的影響而出現(xiàn)假陽性或假陰性，有學者[6]建議兩者聯(lián)合應(yīng)用以更好地診斷侵襲性曲霉感染。

IPA的典型CT影像學特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)“暈輪征”，10～15 d后肺結(jié)節(jié)樣變邊緣部分出現(xiàn)空腔陰影或“新月征”[9-11]。繼發(fā)性IPA患者大多有肺部基礎(chǔ)疾病，CT表現(xiàn)不典型或更為復雜。本組患者中，CT表現(xiàn)為“新月征”和“暈輪征”者較少，這兩種征象主要集中在免疫抑制患者(血液病、應(yīng)用長程糖皮質(zhì)激素、放化療患者)中，故降低了影像學的診斷價值。

纖維氣管鏡和肺穿刺活檢在IPA的確診中有重要價值。

IPA起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易被基礎(chǔ)疾病、原發(fā)病癥狀所掩蓋，故易被漏診、誤診。繼發(fā)性IPA的預后較差，應(yīng)注意患者的免疫抑制情況，及時提高患者的免疫力。IPA進展迅速，預后兇險。本組患者大部分參照何禮賢等[12]提出的IPA的分級診斷及治療原則，給予相應(yīng)治療，藥物的選擇及療程視治療反應(yīng)而定，部分危重患者聯(lián)合應(yīng)用藥物進行治療，直至肺部病灶大部分吸收、空洞閉合，取得了較好的療效。

[1]Walsh TJ，Anaissie EJ，Denning DW，et al． Treatment of aspergillosis:clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America [J]．Clin Infect Dis，2008，46(3) : 327-360．

[2]中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組,中華結(jié)核和呼吸雜志編輯委員會． 肺真菌病診斷和治療專家共識[J]．中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(11): 821-834．

[3]中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局．抗菌藥物臨床研究原則，新藥(西藥)臨床指導原則匯編[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1993：5．

[4]陳灝珠．實用內(nèi)科學[M]．13版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：660-661．

[5]Roilides E, Blake C, Holmes A, et al. Granulocyte-macrophage colony- stimulating factor and interferon gamma prevent dexamethasone induced immunosuppression of antifungal monocyte activity against Aspergillus fumigatus hyphae [J]. J Med Vet Mycol, 1996, 34(1):63-69.

[6]Pazos C, Pontón J, Del Palacio A. Contribution of (1-3) -β-D-Glucan Chromogenic Assay to Diagnosis and Therapeutic Monitoring of Invasive Aspergillosis in Neutropenic Adult Patients: a Comparison with Serial Screening for Circulating Galactomannan [J]. J Clin Miccrobiol, 2005, 43(1): 299-305．

[7]De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer /Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group ( EORTC/MSG) Consensus Group [J]. Clin Infect Dis，2008，46(12): 1813-1821．

[8]Meersseman W, Lagrou K, Maertens J, et al．Galactomannan in bronchoalveolar Lavage fluid: a tool for diagnosing aspergillosis in intensive care unit patients [J]．Am J Respir Crit Care Med. 2008, 177(1):27-34.

[9]何禮賢．肺真菌病的CT影像學應(yīng)用與研讀[J]．臨床肺科雜志，2010，15(1): 1．

[10]劉發(fā)權(quán)．肺曲菌病影像學分析[J]．中國輻射衛(wèi)生，2009，18(3):354- 355．

[11]Ascioglu S, Rex JH, Pauw B, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patient with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus [J]. Clin InfectDis, 2002, 34(1): 7-14.

[12]何禮賢,邵長周. 侵襲性肺曲霉病的分級診斷和治療[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2006, 29(5): 297-298.