李朔 郭常安 閻作勤
(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院骨科,上海 200032)
隨著人口老齡化,行髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者逐年增加(預(yù)計到2030年,美國行髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)者將分別達到570 000例和3 480 000例[1]),髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后關(guān)節(jié)假體周圍感染(prosthetic joint infection,PJI)的發(fā)生率也隨之增加。因此,如何提高PJI的診療水平已成為關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域的研究熱點。本文就近年來PJI的診療研究綜述如下。
早期明確診斷是PJI診療的重點和難點。對于癥狀典型的PJI患者,診斷難度不大;但有些PJI患者因存在免疫缺陷或應(yīng)用激素、抗生素治療,癥狀并不典型,需要根據(jù)相關(guān)檢查結(jié)果及臨床醫(yī)師的經(jīng)驗進行綜合判斷。目前PJI的相關(guān)輔助檢查主要有以下幾項。
1.1 血清學(xué)檢查 外周血白細(xì)胞計數(shù)、血沉(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平是臨床上最常用的PJI診斷指標(biāo),但特異性均不高,也缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Piper等[2]研究認(rèn)為,對于診斷髖、膝關(guān)節(jié)PJI,最佳的ESR參考值分別應(yīng)為13、19 mm/h,診斷敏感性分別為82%、89%,特異性分別為60%、74%;最佳的CRP參考值為10.3、14.5 mg/L,診斷敏感性分別為74%、79%,特異性分別為79%、88%。近年來,其他一些血清學(xué)標(biāo)志物逐漸被用于PJI的診斷。Bottner等[3]的研究報道,降鈣素原(PCT)> 0.3 ng/mL、腫瘤壞死因子α(TNF-α)> 40 ng/mL診斷PJI的特異性分別為98%、94%,但是敏感性較低,分別為33%、43%。Drago等[4]研究發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞介素-6(IL-6)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)對于診斷PJI有一定價值,但尚待進一步研究確定。Galliera等[5]和Ghanem等[6]研究發(fā)現(xiàn),PJI患者血清鐵較高、血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和血清鐵蛋白較低,血清中Toll樣受體2(TLR2)水平有升高趨勢,提示血清鐵代謝和TLR2的變化可能為PJI的診斷提供新的依據(jù)。
1.2 關(guān)節(jié)液檢查 關(guān)節(jié)液革蘭染色涂片檢查是術(shù)中診斷PJI的常用手段,視野中觀察到細(xì)菌和(或)每高倍視野中中性粒細(xì)胞多于5個即為陽性。關(guān)節(jié)液革蘭染色涂片診斷PJI的特異性和敏感性分別為98% ~ 100%和30% ~ 50%,如果兩個指標(biāo)同時為陽性,則該方法診斷的特異性和敏感性分別可提高至100%和43%~64%[7]。該方法的缺點是陰性結(jié)果不能排除PJI[8]。
關(guān)節(jié)液穿刺細(xì)胞分類計數(shù)也常用于臨床診斷PJI,但不同的文獻中診斷陽性結(jié)果的參考值并不統(tǒng)一。在Dinneen等[9]的研究中,術(shù)前關(guān)節(jié)液穿刺白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比診斷PJI的最佳參考值分別為1590個/uL、65%。
關(guān)節(jié)液細(xì)菌培養(yǎng)不僅是診斷PJI的重要方法,其與藥敏實驗聯(lián)合應(yīng)用有助于指導(dǎo)PJI治療中抗生素的應(yīng)用。據(jù)Qu等[10]研究,術(shù)前關(guān)節(jié)液穿刺細(xì)菌培養(yǎng)診斷PJI的敏感性、特異性分別為72%、95%。該方法出現(xiàn)假陰性結(jié)果的常見原因包括:培養(yǎng)前經(jīng)驗性抗生素治療、特殊類型微生物所致感染、培養(yǎng)時間過短及生物膜的存在;因此建議細(xì)菌培養(yǎng)前應(yīng)停用抗生素至少兩周,細(xì)菌培養(yǎng)時間可延長至14 d[11]。另外,有研究應(yīng)用二硫蘇糖醇(DTT)[12]處理翻修時取出的關(guān)節(jié)假體或間隔器,它可以破壞關(guān)節(jié)假體或間隔器上的細(xì)菌生物膜,從而使細(xì)菌釋出,提高了細(xì)菌的培養(yǎng)陽性率,結(jié)果顯示,該方法診斷PJI的敏感性及特異性分別為85.7%、94.1%。
關(guān)節(jié)液中的其他成分也可能為PJI的診斷提供依據(jù)。有研究[13]發(fā)現(xiàn),關(guān)節(jié)液中降鈣素原水平升高常提示PJI。Parvizi等[14]通過檢測關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞酯酶的濃度診斷PJI,敏感性和特異性分別為80.6%、100%,但該方法還需進一步的臨床實驗證實。
1.3 組織病理學(xué)檢查 冰凍切片檢查是一種術(shù)中確診感染的有效方法,但是其陰性結(jié)果不能有效地排除PJI,尤其對于低毒性微生物引起的PJI,冰凍切片常常會出現(xiàn)假陰性結(jié)果。Sterling等[15]報告,冰凍切片診斷PJI的敏感性、特異性分別為60%、87%。但對于其診斷標(biāo)準(zhǔn),各文獻報道不一致,這可能與同一患者的不同樣本甚至同一樣本的不同切片之間炎性細(xì)胞的滲出程度存在差異有關(guān)。
1.4 假體超聲降解液培養(yǎng) 超聲裂解法可以破壞細(xì)菌生物膜,增加致病微生物的檢出率。Vergidis等[16]將超聲裂解法與組織培養(yǎng)法進行比較發(fā)現(xiàn),前者診斷PJI敏感性為89%,特異性為100%,均高于后者(敏感性為55%,特異性為93%)。對于已應(yīng)用抗生素治療的PJI患者,超聲裂解法對病原體的檢出率也高于傳統(tǒng)組織培養(yǎng)法[17]。但是,由于該方法存在潛在的污染風(fēng)險,尚未在臨床上廣泛應(yīng)用。
1.5 分子學(xué)檢測法 采用rDNA PCR技術(shù)可以提高細(xì)菌培養(yǎng)陰性患者中致病菌的檢出率,還可以提高苛求菌的檢出率[18]。16S rRNA 基因測序與超聲裂解法聯(lián)合應(yīng)用可提高無癥狀PJI患者的細(xì)菌檢出率[19]。Gallo等[20]的研究顯示,PCR技術(shù)檢測關(guān)節(jié)液中細(xì)菌的敏感性(71%)和特異性(97%)均高于細(xì)菌培養(yǎng)法(敏感度為44%,特異性為94%)。
1.6 影像學(xué)及核醫(yī)學(xué)檢查 X線檢查診斷PJI(特別是早期感染)的敏感性和特異性都較低。與X線檢查相比,CT和MRI較X線檢查可以更好地區(qū)分異常和正常組織,但關(guān)節(jié)假體產(chǎn)生的偽影限制了CT的應(yīng)用,MRI也僅限用于鈦、鉭等對MRI安全的假體。放射性核素骨顯像是近年來常用的診斷PJI的影像學(xué)檢查,如99mTc-MDP骨三相聯(lián)合顯像和99mTc-WBC炎性反應(yīng)顯像,但前者成本高、耗時長、有醫(yī)源性風(fēng)險,而后者則特異性較低。目前,SPECT/CT及PET/CT是診斷PJI的較好方法。朱瑞森等[21]采用SPECT/CT融合顯像鑒別術(shù)后假體松動與感染,取得了較好效果,并從臨床經(jīng)驗中初步總結(jié)了鑒別兩者的參考標(biāo)準(zhǔn)。PET將正電子衰變核素標(biāo)記的放射性藥物(如18F-FDG)引入體內(nèi)檢查全身代謝過程,是鑒別術(shù)后假體松動和PJI的最新的核醫(yī)學(xué)診斷方法,有研究報道其診斷PJI的特異性、敏感性分別為82% 、 89%[22]。Aksoy等[23]用18F-FDG標(biāo)記患者的白細(xì)胞后進行PET/CT檢查,診斷PJI的敏感性和特異性分別為93.3%和97.4%)。
PJI的治療目的是消除感染、預(yù)防感染復(fù)發(fā)、消除疼痛以及保留關(guān)節(jié)功能。由于PJI的復(fù)雜性,其治療常需根據(jù)患者的自身情況、致病菌種類及敏感抗生素制定個性化的治療方案。
2.1 抗生素治療 單純應(yīng)用抗生素治療PJI的指征較少,且治療成功率低,僅適用于低毒性致病菌所致感染和假體固定可靠的PJI。常用于治療PJI的抗生素有利福平、萬古霉素、磺胺類,以及達托霉素和利奈唑胺等。利奈唑胺對于革蘭陽性的耐藥菌有較好的療效,Bassetti等[24]應(yīng)用利奈唑胺治療的PJI患者1年后80%未出現(xiàn)感染復(fù)發(fā)。達托霉素對于大多數(shù)革蘭陽性菌有效,如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素糞腸球菌等,且對生物膜中的微生物有較強的殺傷能力,感染復(fù)發(fā)率和耐藥發(fā)生率均較低[25]。兩種及兩種以上抗生素聯(lián)合應(yīng)用不但能夠提高PJI治愈率,還能夠減少細(xì)菌耐藥。利福平與萬古霉素或達托霉素聯(lián)合應(yīng)用對耐甲氧西林葡萄球菌引起的PJI療效較好,且能夠有效避免耐達托霉素突變菌株的產(chǎn)生[26-28]。Peel等[29]研究認(rèn)為,對行保留假體的清創(chuàng)術(shù)的耐甲氧西林葡萄球菌感染的PJI患者而言,術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用夫西地酸和利福平可以有效防止感染復(fù)發(fā)。Holmberg等[30]的體外實驗顯示,利福平聯(lián)合環(huán)丙沙星或利奈唑胺可以有效消滅生物膜中的糞腸球菌。
2.2 手術(shù)治療 保留假體的清創(chuàng)術(shù)對于早期PJI的療效較好,相比于I期和II期翻修術(shù),患者的住院時間短、花費少,且可以較好地保留關(guān)節(jié)功能,但缺點是感染復(fù)發(fā)率較高。術(shù)后感染復(fù)發(fā)的相關(guān)因素有:患者有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史、關(guān)節(jié)置換兩年后發(fā)生的PJI、ESR>60 mm/h、凝固酶陰性葡萄球菌引起的PJI[31]。對于髖、膝關(guān)節(jié)PJI,清創(chuàng)術(shù)后一般應(yīng)分別用3、6個月抗生素??股氐倪x擇應(yīng)根據(jù)患者的整體情況、致病菌種類及藥敏實驗結(jié)果而定。Peel等[32]報告,在患者清創(chuàng)術(shù)后應(yīng)用利福平和夫西地酸聯(lián)合治療耐甲氧西林葡萄球菌所致PJI的成功率為79%。另外,有研究[33]顯示,清創(chuàng)術(shù)后負(fù)壓封閉引流可以有效地促進傷口愈合、降低感染復(fù)發(fā)率,且有利于保留假體[33]。
王春萍等[34]認(rèn)為,對于人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染患者,符合以下條件時應(yīng)考慮行I期翻修術(shù):(1)首次人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染;(2)病原菌為單一細(xì)菌或多種細(xì)菌混合感染、細(xì)菌培養(yǎng)均對抗生素敏感;(3)有良好的軟組織及骨質(zhì)條件;(4)有竇道,但能完整切除。如行I期翻修,應(yīng)在術(shù)前行竇道造影,確定竇道的范圍,以保證完整切除竇道;(5)患者不能耐受II期翻修術(shù)。雖有研究[35]認(rèn)為,I期翻修術(shù)后的感染復(fù)發(fā)率較II期翻修術(shù)高,但如果能夠較好地把握手術(shù)適應(yīng)癥,I期翻修術(shù)仍是不錯的選擇。
有研究[36]報道,PJI行II期翻修術(shù)后的感染治愈率為89.8%,高于I期翻修術(shù)(81.9%)。目前,對于II期翻修手術(shù)主要的爭議在于二次手術(shù)時機的選擇。Erhart等[37]認(rèn)為,兩次手術(shù)間隔越短,術(shù)后功能恢復(fù)越好,且兩次手術(shù)間隔時間長短與感染復(fù)發(fā)率無明顯相關(guān)性。鄒勇根等[38]認(rèn)為,人工髖關(guān)節(jié)置換患者年齡一般較大,發(fā)生慢性感染后機體消耗較大,全身狀況不佳,如果手術(shù)間隔時間太短,可能增加二次手術(shù)的風(fēng)險,因此,他們主張待臨床癥狀消失、全身狀況改善、ESR和CRP正常后再行二次手術(shù)治療,一般間隔3 ~ 6個月。
控制體質(zhì)量、改善營養(yǎng)不良、戒煙、控制血糖、停用激素等免疫抑制劑以及術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用抗生素可以減少PJI的發(fā)生。此外,改善手術(shù)室環(huán)境、控制手術(shù)室人員數(shù)量、縮短手術(shù)時間、嚴(yán)格無菌操作、術(shù)區(qū)徹底消毒以及術(shù)中應(yīng)用抗生素溶液沖洗傷口并放置負(fù)壓引流管也是重要的預(yù)防手段[39]。
近年來,預(yù)防PJI的新型假體抗菌材料成為研發(fā)熱點。Giavaresi等[40]報告,負(fù)載萬古霉素的水凝膠涂層可以有效降低細(xì)菌在假體材料表面的定植,從而降低PJI的發(fā)生率。Poussard等[41]認(rèn)為,具有磺化功能的水溶性高分子共聚物涂層可以抑制葡萄球菌的黏附,從而降低感染的發(fā)生率。Ghani等[42]利用載有銀離子的羥基灰石作為假體涂層,其可通過向假體周圍釋放一定濃度的銀離子,起到殺滅致病菌、減輕感染的作用。Cheng等[43]報告,負(fù)載銀納米粒子的納米鈦涂層有長時間的抗菌活性及良好的組織相容性,是一種很有前景的生物材料。Mauerer等[44]在動物實驗中證實,負(fù)載銅離子的二氧化鈦涂層可以連續(xù)4周釋放具有抗菌活性的銅離子,有望應(yīng)用于PJI的預(yù)防。這些新型材料的出現(xiàn)為PJI的防治提供了一個新的研究方向。
盡管近年來PJI診療水平已經(jīng)有了很大的提高,但仍缺乏具有高敏感性、高特異性的診斷方法,對于PJI的最佳治療方案亦遠(yuǎn)未達成共識。PET/CT雖可在一定程度上對PJI診斷有所幫助,但價格昂貴,難以推廣,未來我們期待更經(jīng)濟更易行的檢測方法的出現(xiàn)。PCR及超聲裂解法在臨床的應(yīng)用可以進一步增加可疑PJI患者的確診率,是將來診斷PJI的新思路。另外,可以預(yù)期各種新型抗菌假體的研發(fā)也將為PJI的防治帶來更多的益處。
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