張夕瑤，王永祿，王棟，李學(xué)明

（南京工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 211816）

H P MC膠囊的體內(nèi)外研究現(xiàn)狀與應(yīng)用展望

張夕瑤，王永祿△，王棟，李學(xué)明

（南京工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 211816）

通過查閱近幾年國(guó)內(nèi)外HPMC膠囊的相關(guān)文獻(xiàn)，分析了HPMC膠囊的應(yīng)用情況及優(yōu)勢(shì)，重點(diǎn)介紹了HPMC膠囊的體內(nèi)外研究現(xiàn)狀，深入探討了HPMC膠囊與傳統(tǒng)明膠膠囊在體外崩解釋放和體內(nèi)生物利用度及藥動(dòng)學(xué)方面的差異，并對(duì)HPMC膠囊的應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。

HPMC膠囊；體內(nèi)外研究；崩解；生物利用度；藥動(dòng)學(xué)

2012年央視曝光的“毒膠囊”事件，在社會(huì)上引起了軒然大波，藥企為了獲得利益，漠視道德和法律，以有毒的工業(yè)明膠制造藥用膠囊，讓人們對(duì)明膠膠囊的質(zhì)量安全產(chǎn)生恐慌和懷疑。從技術(shù)層面講，目前明膠膠囊已經(jīng)有比較成熟的替代品—HPMC膠囊。

羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC）是天然高分子纖維素經(jīng)改性合成得到的高分子聚合物，常規(guī)攝入量對(duì)人體無毒副作用，是常用的藥用輔料。在USP 35-NF 30的輔料目錄中，HPMC作為控釋包衣膜材料、增稠劑、粘合劑。除了USP中列舉的這些功能，HPMC還可作為制備膠囊殼的材料使用[1-2]。HPMC膠囊的優(yōu)勢(shì)在于克服了明膠膠囊的交聯(lián)作用[3-5]，與藥物的相容性好，且具有穩(wěn)定性好[6]、干燥失重小[7-8]等優(yōu)點(diǎn)。目前，HPMC膠囊在英、美等發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)比較成熟，使用HPMC膠囊的制劑品種占據(jù)了相當(dāng)?shù)氖袌?chǎng)份額。例如美國(guó)Organix South公司的“Thera Veda’s Ajay-Allergy Support Formula”，保潔公司的“Align Daily Probiotic Supplement Capsules”(每日補(bǔ)充益生菌膠囊)，英國(guó)Bio-Health公司的“Damiana Herb”(達(dá)米阿那草)等產(chǎn)品都使用了HPMC膠囊。從功能上講HPMC膠囊完全能夠替代現(xiàn)有的明膠膠囊，HPMC膠囊的興起代表了硬膠囊未來發(fā)展的一個(gè)方向。目前采用HPMC膠囊的產(chǎn)品及HPMC膠囊的生產(chǎn)廠家信息見表1、表2。

本文對(duì)近年來HPMC膠囊的體內(nèi)外研究的文章進(jìn)行了綜述， 重點(diǎn)介紹了HPMC膠囊與明膠膠囊在體外崩解釋放以及體內(nèi)生物利用度與藥動(dòng)學(xué)方面的差異，本文對(duì)藥品研發(fā)及生產(chǎn)過程中膠囊的選擇有一定的參考意義。

1 HPMC膠囊的主要優(yōu)勢(shì)

與傳統(tǒng)的明膠膠囊相比，HPMC膠囊具有以下3個(gè)優(yōu)勢(shì)。

1.1 受溫濕度影響小 M.S.Ku和W.Li等[6]對(duì)Vcaps Plus（HPMC膠囊）和Coni-Snap膠囊（明膠膠囊）（均填充微晶纖維素粉末）進(jìn)行短期穩(wěn)定性試驗(yàn)（在不同溫度下放置24 h），結(jié)果表明Vcaps Plus膠囊在高溫（40～90℃）條件下的外觀、崩解、溶出結(jié)果明顯優(yōu)于Coni-Snap膠囊。M.S.Ku和W.Li的研究也表明，當(dāng)置于不同濕度環(huán)境中時(shí)，HPMC膠囊與明膠膠囊相比含水量更低，在RH10%～60%條件下，HPMC膠囊的含水量為2%～7%，而明膠膠囊在同等濕度條件下的含水量為13%～16%，而吸濕性強(qiáng)的藥物與膠囊的相互作用會(huì)導(dǎo)致更多藥物粉末粘附在明膠膠囊的內(nèi)壁上，從而造成藥物不能被充分利用。HPMC膠囊由于含水量低，因此更適用于裝載吸濕性藥物，并且適合用于干粉吸入劑[8]。與HPMC膠囊相比，明膠膠囊在濕度較低情況下更容易發(fā)生脆裂。

在檢測(cè)濕度對(duì)HPMC膠囊和明膠膠囊的機(jī)械性能影響的試驗(yàn)中[9-10]，這兩種類型的膠囊劑均出現(xiàn)軟化現(xiàn)象，特別是當(dāng)相對(duì)濕度大于60%時(shí)，兩種膠囊的軟化均較為明顯，同時(shí)發(fā)現(xiàn)明膠膠囊相對(duì)于HPMC膠囊通常表現(xiàn)出更高的剛度和硬度值，但彈性較HPMC膠囊差，更容易脆裂。因此用HPMC膠囊裝載藥物的穩(wěn)定性會(huì)更好。

1.2 與內(nèi)容物相互作用小 有很多研究結(jié)果表明，明膠蛋白容易與醛類發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而導(dǎo)致明膠蛋白產(chǎn)生交聯(lián)作用，明膠蛋白本身在高溫或高濕條件下也會(huì)產(chǎn)生交聯(lián)作用，交聯(lián)作用的產(chǎn)生對(duì)其溶解性有不利影響，可能會(huì)降低藥物的生物利用度。實(shí)驗(yàn)表明[4]，HPMC膠囊暴露在與明膠膠囊產(chǎn)生交聯(lián)作用相似的溫濕度條件下時(shí)，不會(huì)發(fā)生類似反應(yīng)。且HPMC膠囊不易與含醛基藥物發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，與輔料的相互作用更小，可廣泛用于各種藥物。

1.3 不會(huì)感染動(dòng)物源疾病，不會(huì)觸犯宗教信仰，符合素食主義 明膠膠囊主要以豬、牛、羊的皮、骨為原料熬制而成。由于前些年世界上多個(gè)國(guó)家爆發(fā)過“瘋牛病”、“口蹄疫”等傳染病，人們對(duì)于牛肉以及包括明膠在內(nèi)的相關(guān)副產(chǎn)品產(chǎn)生了嚴(yán)重的不信任感。此外，將牛視為神圣之物的民族（如印度、斯里蘭卡等）、佛教徒、伊斯蘭教徒以及素食主義者們亦對(duì)利用動(dòng)物原料生產(chǎn)的明膠膠囊持有抵觸情緒。而采用植物原料的植物膠囊則不存在這樣的問題，適合各類人群使用。

2 HPMC膠囊的體外崩解評(píng)價(jià)

I.Chiwele[11]對(duì)普通明膠膠囊、明膠/PEG膠囊和HPMCcarr膠囊（卡拉膠作凝膠劑的HPMC膠囊）的崩解性質(zhì)進(jìn)行了比較。為模擬以冷水、溫水或熱水送服膠囊的情況，將膠囊放入不同溫度（10℃～55℃）的介質(zhì)中。溶出燒杯中的溶出介質(zhì)用水浴溫控系統(tǒng)最終調(diào)回37℃。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，明膠膠囊、明膠/PEG膠囊樣品在不同溶出介質(zhì)中的崩解均較HPMCcarr膠囊迅速，尤其在pH6.8的磷酸緩沖鹽中，HPMC膠囊延遲崩解作用更加明顯。

溶出介質(zhì)的成分對(duì)HPMCcarr膠囊、明膠膠囊溶出度也有影響，溶出介質(zhì)中的鉀對(duì)HPMC膠囊能夠產(chǎn)生輕微的延緩釋放的效果。O.Honkanen的研究表明，布洛芬HPMCcarr膠囊制劑在中性的磷酸鉀緩沖液中會(huì)延遲4 min釋放，而明膠膠囊制劑則會(huì)立即釋放，不過，在15～20 min內(nèi)這兩種類型膠囊中的藥物均會(huì)100%釋放。磷酸緩沖液中鉀離子妨礙HPMCgell（結(jié)冷膠作為凝膠劑的HPMC膠囊）膠囊溶出，是由于鉀離子能夠與結(jié)冷膠獨(dú)立單螺旋表面相結(jié)合，因此降低了其電荷密度，減少了聚集反應(yīng)的電荷屏障，從而降低了HPMC膠囊的溶解度。由于鈉離子并不能像鉀離子一樣與HPMC膠囊形成有效的聯(lián)接，因此對(duì)HPMC膠囊的溶解度影響較小，而人體腸道中的鉀離子濃度低，因而HPMC膠囊在體內(nèi)的溶出情況與明膠膠囊差異較小。與角叉菜膠凝膠體系的磺酸基團(tuán)不同，結(jié)冷膠的羧基基團(tuán)pKa值很高，因此在低pH條件下以不帶電荷的（-COOH）形式存在，這使得單螺旋表面間靜電排斥的消除從而導(dǎo)致結(jié)冷膠在低pH條件下溶解度更小。因此溶出介質(zhì)中的鉀、鈣離子有延緩釋放的效果，而pH的影響則不明顯。

3 HPMC膠囊的體內(nèi)評(píng)價(jià)

3.1 食道滯留傾向研究 L.McCargar[13]及 E. Osmanoglou[14]等人經(jīng)研究后認(rèn)為，HPMC是一種生物粘附性材料。O.Honkanen[12]因此認(rèn)為HPMC的粘附作用會(huì)導(dǎo)致HPMC膠囊在食道內(nèi)的滯留時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，并建議HPMC膠囊要在站立的情況下用足夠的水（150 ml～200 ml）送服。但豬離體食道實(shí)驗(yàn)表明[15]，HPMC膠囊較明膠膠囊更易脫離食道（P＜0.001）。

D.Stein和D.S.Bindra[16]采用伽馬閃爍顯影法評(píng)價(jià)HPMCgell膠囊與傳統(tǒng)明膠膠囊在人體內(nèi)食道的轉(zhuǎn)運(yùn)情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩者的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間并沒有多大的差別，大多數(shù)膠囊的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間均小于20 s。在這一研究中， HPMC膠囊和明膠膠囊都有少數(shù)樣品的食道滯留時(shí)間達(dá)到90 s。C.Tuleu[17]等比較了8個(gè)健康男性志愿者在晚間進(jìn)食后，0號(hào)HPMCcarr（QUALI-V，Qualicaps）和明膠膠囊（Qualicaps）在人體內(nèi)食道的粘滯性，每種膠囊都是用180 ml水送服，膠囊內(nèi)充填以乳糖為主的混合物，結(jié)果表明，兩種膠囊的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間比較接近且較為迅速，均在10 s～20 s間。以上兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較接近，且都沒有發(fā)現(xiàn)HPMC膠囊有食道滯留的現(xiàn)象。

3.2 體內(nèi)崩解和溶出 O.Honkanen[18]將布洛芬分別與兩種稀釋劑混合，稀釋劑為HPMC K100和HPMC K4 M，經(jīng)放射標(biāo)記后填充到0號(hào)HPMCcarr膠囊（Shionogi，Qualicaps公司）中，膠囊以硬脂肪(Witepsol W 45?，mp 35℃)包裹達(dá)到直腸給藥的效果，得到兩種制劑。6名健康志愿者各服用兩次，中間間隔1周，考察膠囊在胃腸道的崩解、釋放情況。實(shí)驗(yàn)以不能檢測(cè)到輻射的時(shí)間與第一次檢測(cè)到輻射的時(shí)間的中點(diǎn)作為膠囊的初始崩解時(shí)間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)12次試驗(yàn)中有4次膠囊在食道中的滯留時(shí)間為22～143 min。兩種制劑初始的崩解時(shí)間在沒有顯著的差異，時(shí)間范圍為33～75 min。除了2例樣本在75 min食道內(nèi)崩解外，其他所有服用的膠囊都在小腸內(nèi)才開始崩解。

Tuleu[17]等研究發(fā)現(xiàn)HPMCcarr（Shionogi，Qualicaps）在胃內(nèi)10 min之內(nèi)就會(huì)崩解，該實(shí)驗(yàn)中帶放射標(biāo)記的膠囊中充填了550 mg的4-氨基水楊酸。文中另一項(xiàng)研究采用8名健康男性志愿者（事先禁食12 h）測(cè)試了Qualicaps公司的0號(hào)HPMCcarr膠囊（QUALI-V）和明膠膠囊在體內(nèi)的崩解情況，得出了和Tuleu類似的結(jié)果。在該實(shí)驗(yàn)中兩種膠囊先是用In-111和Tc-99 m標(biāo)記，然后用乳糖等充填。每個(gè)志愿者在服用兩種膠囊時(shí)都用180 ml水送服。實(shí)驗(yàn)結(jié)果將閃爍法圖像第一次檢測(cè)到來自膠囊“核心”的輻射的時(shí)間記錄為初始崩解時(shí)間。結(jié)果顯示，HPMCcarr膠囊（9±2）min和明膠膠囊（7±4）min在體內(nèi)的崩解時(shí)間并沒有顯著性差異（P=0.108）。

以上所述的Honkanen和Tule兩項(xiàng)研究所選用的受試者在年齡、體重等方面均相近，在禁食后均用180 ml送服待測(cè)膠囊。兩項(xiàng)研究結(jié)果在食道的滯留和初始崩解時(shí)間上產(chǎn)生差異的主要原因在于，Honkanen所用的HPMC膠囊裝載的是延時(shí)制劑，并且在實(shí)驗(yàn)過程中要求受試者以坐姿服用膠囊后再躺下，這可能是導(dǎo)致兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異的原因。并且HPMC混合粉末（K 100和K4 M）在水中易形成膠粘狀態(tài)會(huì)延遲藥物從膠囊殼中的釋放，而此時(shí)的釋放結(jié)果與膠囊殼的破裂時(shí)間無關(guān)。HPMC不僅僅是生物粘附性的材料，其表面也比明膠膠囊要粗糙，這也可能是HPMC膠囊在食道內(nèi)的滯留的原因，因此對(duì)于普通的速釋制劑，Tule的研究結(jié)果更具參考意義。

在另一項(xiàng)研究中，Cole等[15]發(fā)現(xiàn)不管是在禁食還是進(jìn)食狀態(tài)，充填有布洛芬的明膠膠囊在體內(nèi)的降解速度都比HPMCgell膠囊要快。其所得到的明膠膠囊的釋放結(jié)果與Tuleu[17]的結(jié)果相一致，但由于HPMC膠囊由于添加了結(jié)冷膠，使得其在酸性條件下溶出較低，因此產(chǎn)生了延遲釋放的效果。

3.3 體內(nèi)生物利用度研究 Tuleu[17]以閃爍掃描與藥代動(dòng)力學(xué)研究相結(jié)合的方法在7名健康受試者身上考察了HPMC膠囊對(duì)4-氨基水楊酸鈉在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)及釋放的影響。實(shí)驗(yàn)過程中膠囊裝載藥物均為550 mg的4-氨基水楊酸鈉。受試者所用的HPMC膠囊分成兩組，一組采用直鏈淀粉-乙基纖維素包衣后的HPMC膠囊（0號(hào)，Shionogi Qualicaps），另外一組采用未包衣的HPMC膠囊。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，未包衣膠囊中的藥物物釋放更快、吸收地更迅速和完全。

Honkanen[18]的研究發(fā)現(xiàn)，口服緩釋布洛芬制劑在HPMC膠囊中釋放的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與其在明膠膠囊中釋放的結(jié)果有一定差異。與明膠膠囊相比，以HPMC K 100為稀釋劑時(shí)的Tmax差異更顯著，明膠膠囊的Tmax出現(xiàn)的更早（2.19 h與3.25 h，P＜0.01，n=8）。而兩者Tmax的差異在采用更高粘度的HPMC K4M與HPMC K15M作為稀釋劑時(shí)并不明顯。

D.Stein和D.S.Bindra[16]進(jìn)行了四向交叉實(shí)驗(yàn)，11名受試者分別進(jìn)食和禁食，以明膠膠囊和HPMCgell膠囊分別裝載布洛芬速釋制劑。閃爍掃描及藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)表明雖然HPMCgell膠囊在體內(nèi)的崩解時(shí)間比明膠膠囊要長(zhǎng)，但其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax和AUC并沒有明顯差異。兩種膠囊的主要差異在于Tlag參數(shù)。結(jié)果顯示，無論是禁食還是進(jìn)食狀態(tài)，HPMCgell膠囊的Tlag值均較大，反映其崩解在初期較為遲緩。

3.4 體外-體內(nèi)相關(guān)性對(duì)比 已有研究結(jié)果表明，與明膠膠囊相比，HPMC膠囊的體外溶出/崩解性質(zhì)與體內(nèi)吸收的相關(guān)性很低，其原因在于溶出介質(zhì)與HPMC膠囊凝膠系統(tǒng)的相互作用。L.Kalantzi等[3]建議HPMC膠囊的溶出/崩解實(shí)驗(yàn)的過程應(yīng)與普通明膠膠囊有所差異，以期更能反映HPMC膠囊在體內(nèi)的性質(zhì)。例如溶出實(shí)驗(yàn)可以分為兩個(gè)階段，第一階段模擬胃中的介質(zhì)（pH1.2的胃液），第二個(gè)階段模擬腸道中的介質(zhì)（pH7.2的腸液），并且溶出介質(zhì)中不能含有鉀離子。El-Malah[17]的研究表明，溶出介質(zhì)的組成影響了HPMC膠囊的崩解時(shí)間，因此體外試驗(yàn)中的藥物釋放延遲現(xiàn)象與體內(nèi)釋放情況沒有相關(guān)性。E.T. Cole[15]考察了人體口服HPMC膠囊裝載布洛芬緩釋劑型的藥動(dòng)學(xué)結(jié)果與其在pH7.2（不含鉀）的磷酸鈉鹽緩沖液中溶出結(jié)果的體內(nèi)外相關(guān)性，結(jié)果表明兩者相關(guān)性良好。

4 討論

HPMC膠囊與明膠膠囊相比的主要優(yōu)勢(shì)是其植物來源因而更為消費(fèi)者所接受，此外因其不會(huì)出現(xiàn)明膠膠囊的交聯(lián)作用，因此可裝載的藥物品種更多。此外HPMC膠囊殼可以承受較大的環(huán)境改變，藥物裝載于HPMC膠囊中穩(wěn)定性更有保障。多數(shù)體內(nèi)研究數(shù)據(jù)表明，HPMC膠囊與明膠膠囊在食道滯留、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)等方面的差異不顯著，能夠滿足藥物體內(nèi)釋放吸收的要求，而且通過調(diào)整膠囊殼的成分可以調(diào)節(jié)藥物釋放的部位與釋放的時(shí)間。對(duì)藥廠來說，將市場(chǎng)上已經(jīng)成型的產(chǎn)品重新?lián)Q成HPMC膠囊，其成本與收益很可能不成正比。但對(duì)于新的膠囊產(chǎn)品來說，HPMC膠囊則是更好的選擇。美國(guó)FDA早已預(yù)期[19-25]，未來在美國(guó)市場(chǎng)上新上市品種的植物空心膠囊市場(chǎng)占有率將超過明膠膠囊達(dá)到80%。

目前，影響HPMC膠囊在國(guó)內(nèi)推廣使用的主要障礙時(shí)成本高的問題，按照目前的市場(chǎng)價(jià)核算，每粒HPMC膠囊的成本要比普通的明膠膠囊高出3～10分錢的成本。這一成本對(duì)于創(chuàng)新藥物而言不是負(fù)擔(dān)，但我國(guó)藥廠目前還以生產(chǎn)仿制藥為主，生產(chǎn)成本是必須考慮的，不可能選用價(jià)格更高的HPMC膠囊。但隨著生產(chǎn)技術(shù)改進(jìn)，HPMC膠囊的價(jià)格降低將是必然的趨勢(shì)?？梢灶A(yù)計(jì)，隨著HPMC膠囊在國(guó)外的普及，國(guó)內(nèi)使用HPMC膠囊的制劑品種也會(huì)大量增加。希望相關(guān)政府部門（如CFDA和藥典委員會(huì)）及早制定政策，支持HPMC膠囊的發(fā)展，規(guī)范HPMC膠囊的使用并建立其檢測(cè)方面的指導(dǎo)原則，以適應(yīng)藥品研發(fā)的需要。

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The In Vivo and In Vitro research status and future prospects of HPMC capsules

ZHANG Xi-yao, WANG Yong-lu△, WANG Dong, LI Xue-ming
(College of Pharmacy, Nanjing University of Technology, Nanjing 211816, China)

After a literature review of the HPMC capsules, the research status of the HPMC capsules in vivo and in vitro are summarized, including the application status, the superiority over hard gelatin capsules and in particularly the disintegration release in vitro and bioavailability in vivo, as well as pharmacokinetics difference compared with conventional gelatine capsules, are explored in depth. Finally, the future applications of HPMC capsules are prospected.

HPMC capsule; in vivo and in vitro research; disintegration; bioavailability; pharmacokinetics

R 9

A

1005-1678(2014)01-0138-04

江蘇省博士后科研資助計(jì)劃（1301012 A）；江蘇政府留學(xué)獎(jiǎng)學(xué)金(2013)；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81170492)

張夕瑤，女，碩士在讀，研究方向：換控釋制劑，E-mail:cchzzyzxy@163.com；王永祿，通信作者，男，博士，副教授，研究方向：納米醫(yī)學(xué)研究，E-mail:wl_761107@163.com。