楊月明，劉伶

兒童白血病聯(lián)合化療已經(jīng)在其綜合治療中得到了廣泛應(yīng)用，為患兒長期緩解、延長生存期起到了重要作用。但化療帶來的各種副反應(yīng)尤其是心臟毒性日益受到重視。臨床治療中，蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性常見，大劑量環(huán)磷酰胺心臟毒性亦常有報(bào)道[1]。但常規(guī)劑量環(huán)磷酰胺的心臟毒性少見報(bào)道。現(xiàn)報(bào)道1例兒童白血病使用常規(guī)劑量環(huán)磷酰胺后發(fā)生心臟不良反應(yīng)的病例。

1 病例資料

患兒，男，4歲，體質(zhì)量14 kg。2012-06-09初診。主訴：乏力、面色蒼黃半月余，發(fā)熱1周?；純杭韧w健，無家族心臟病史。經(jīng)骨髓穿刺及免疫分型確診為急性淋巴細(xì)胞白血病(L1)(B系)，免疫分型表達(dá)HLA-DR，CD10，CD19，部分表達(dá)CD22，CD33，CD34，CD38，cCD79a，染色體46，XY(20)，融合基因TEL/AML(+)?；熐俺Ｒ?guī)查心電圖及心臟彩超未見異常，心肌酶正常。2012-06-26開始進(jìn)入美國第15次方案化療[2]，給予MTX窗口+VDLP方案誘導(dǎo)緩解治療。柔紅霉素15.6 mg共2次，累積劑量50 mg/m2，化療第18天復(fù)查骨髓穿刺，提示骨髓抑制期改變，MRD(-)。2次應(yīng)用柔紅霉素同時均給與磷酸肌酸鈉保護(hù)心臟，前后均監(jiān)測心電圖、心臟彩超未見異常，患兒無不適主訴。2012-07-21(化療第26天)骨髓穿刺提示ALL完全緩解，MRD(-)。予下一方案CAM鞏固化療，環(huán)磷酰胺0.6 g(1 g/m2)1次。環(huán)磷酰胺結(jié)束第2天晚及次日晨起患兒出現(xiàn)反復(fù)心前區(qū)疼痛，乏力，惡心，心率120次/分左右，心音有力，律齊，無雜音，口周無發(fā)紺。2012-07-23心電圖示STⅡ、avF上抬0.075 mV，心臟彩超心功能未見異常，CK、CK-MB、cTnI、Mb均正常，給予復(fù)合輔酶、磷酸肌酸鈉靜脈滴注及果糖口服營養(yǎng)心臟治療后癥狀緩解，監(jiān)測心電圖及心臟彩超變化。2012-07-24心電圖示Rv2+Sv2>6.0 mV，Rv1>1.7 mV；STⅡ、avF上抬0.05 mV。2012-07-25和2012-07-28心臟彩超、心功能、左心室射血分?jǐn)?shù)均未見異常。2012-07-25/28和2012-07-30心電圖均示Rv2+Sv2>6.0 mV，Rv1>1.7 mV。2012-08-01心電圖基本正常。該療程結(jié)束后患兒心率100次/分左右，無心前區(qū)疼痛，無胸悶氣短，無明顯心悸乏力，出院回家休療。2012-08-09復(fù)查心電圖正常；心臟彩超左心室射血分?jǐn)?shù)未見異常，左心功能正常。

2 討論

據(jù)資料顯示，環(huán)磷酰胺在大劑量下可出現(xiàn)心臟毒性，引起心肌病和心包炎，甚至致死性充血性心力衰竭[4]。環(huán)磷酰胺及其代謝產(chǎn)物可直接損傷血管內(nèi)皮，引起毛細(xì)血管微血栓的形成和內(nèi)皮通透性升高，使含有高濃度藥物的血液外滲，心肌細(xì)胞損傷；同時血漿蛋白和紅細(xì)胞漏至心肌間質(zhì)，引起纖維蛋白沉積和局灶性出血；而大量含豐富蛋白質(zhì)液體滲入心包腔造成心包積液，導(dǎo)致難治性充血性心力衰竭。同時，環(huán)磷酰胺有抗利尿作用，可致一過性水潴留，可促進(jìn)心肺衰竭的發(fā)生。Colvin等[5]指出，丙烯醛在體內(nèi)和體外可與細(xì)胞色素P450起反應(yīng)，并使之變性，由此可以解釋大劑量環(huán)磷酰胺對心臟和肺的毒性作用。

本例患兒應(yīng)用常規(guī)劑量環(huán)磷酰胺化療后反復(fù)出現(xiàn)心前區(qū)疼痛、乏力、惡心等癥狀，心電圖初期示ST段上抬，中后期提示右心室增大；監(jiān)測心臟彩超未見明顯異常。給予復(fù)合輔酶、磷酸肌酸鈉靜脈滴注及果糖口服營養(yǎng)心臟治療后癥狀緩解，出院前心電圖恢復(fù)正常。該患兒雖前期應(yīng)用過蒽環(huán)類藥物，但其累積劑量低，應(yīng)用前后監(jiān)測心電圖均未見異常，此次應(yīng)用環(huán)磷酰胺后第2天出現(xiàn)心臟改變，目前考慮該患兒心臟損害可能與環(huán)磷酰胺不良反應(yīng)相關(guān)，但不能完全除外環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)柔紅霉素引起心臟毒性可能。

眾所周知，大劑量環(huán)磷酰胺可引起心臟損害，但本病例僅應(yīng)用常規(guī)劑量環(huán)磷酰胺即出現(xiàn)心臟損害，可能與其年齡小及前期應(yīng)用柔紅霉素有關(guān)。同時該病例也提示,對于既往應(yīng)用過蒽環(huán)類藥物的患兒在應(yīng)用環(huán)磷酰胺時應(yīng)重視心臟毒性的發(fā)生。由于很多化療藥物的心臟損害是累積加重的，且常常不可逆，故本例患兒化療后期建議改用去甲氧柔紅等新一代心臟毒性反應(yīng)小的蒽環(huán)類藥物，以減少環(huán)磷酰胺引起的心臟毒性，化療同時用心臟保護(hù)藥物以防化療藥物累加毒性的發(fā)生。該患兒心肌酶譜及心臟彩超左心室射血分?jǐn)?shù)大致正常，但心電圖有所變化，因左心室射血分?jǐn)?shù)、血漿腦鈉肽是臨床評定基礎(chǔ)心功能的可靠指標(biāo)[3],且無創(chuàng)傷性，故提示可監(jiān)測心臟彩超、心電圖、心肌酶、血漿腦鈉肽等指標(biāo)變化來幫助早期發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺的心肌損傷。此外化療藥物的心臟毒性可發(fā)生于化療后數(shù)年，長期監(jiān)測隨訪亦至關(guān)重要。

[1] 顧穎莉,朱漢威.環(huán)磷酰胺心臟毒性作用的研究進(jìn)展[J].上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，24(9):772-774.

[2] 張朝霞，文飛球.小兒急性淋巴細(xì)胞白血病最新治療方案介紹[J].中國實(shí)用兒科雜志，2010，25(10)：814.

[3] 邵春來,洪小蘇,陳建昌，等.血漿腦鈉肽聯(lián)合左心室射血分?jǐn)?shù)對心力衰竭患者預(yù)后的評估價值[J].中國循環(huán)雜志,2006,21(5):356-360.

[4] Goldberg MA,Antin JH,Guinan EC,et al.Cyclophosphamide cardiotoxicity:an analysis of dosing as risk factor[J].Blood,1986,68(5):1114-1118.

[5] Colvin M,Hilton J.Pharmacology of cyclophosphamide and metabolites[J].Cancer Treat Rep，1981，65 Suppl 3:89-95.

(收稿日期：2013-10-18)