付靖 江振洲

HER2蛋白在乳腺癌靶向治療中的作用及意義

付靖 江振洲

近年來, 分子生物學在醫(yī)學領域得到了充分的發(fā)展, 分子靶向治療成為治療腫瘤的一個新方向。酪氨酸激酶受體家族調控著細胞增殖、分化以及凋亡, 與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關, 是一個較為理想的特異性靶點。約有30%的乳腺癌患者出現(xiàn)了人表皮生長因子受體2(HER2)過表達, 而HER2受體的活化直接導致了其下游的PI3K/AKT和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路被激活, 而通過靶向HER2過表達的細胞對腫瘤進行控制成為了一種新的乳腺癌的治療手段。

靶向治療；曲妥珠單抗；拉帕替尼

在原發(fā)性乳腺癌患者中, 約有30%的患者出現(xiàn)人表皮生長因子受體2(HER2)過表達或者其基因擴增［1］。HER2過表達是一個不良的預后因素, 出現(xiàn)HER2過表達的乳腺癌患者其治療難度增大, 生存率下降。近年來, 針對HER2陽性乳腺癌分子靶向治療取得了重大的進展, 現(xiàn)在已經(jīng)成為了有效治療乳腺癌的一種重要手段。在HER2陽性乳腺癌的治療過程中主要使用的藥物包括, 大分子抗體類和小分子酪氨酸激酶抑制劑類。本文針對這兩大類藥物的作用機制、療效以及各自的優(yōu)勢進行了介紹。

1 HER2的生物學特性以及其在乳腺癌中的表達關系

HER2是表皮生長因子受體家族的成員之一, 該家族是由4個獨立而結構相似的酪氨酸激酶受體組成, 分別是EGFR/HER-1/ErbB-1、HER-2/ErbB-2、HER-3/ErbB-3、HER-4/ErbB-4［2］。當其生理性配體與其結合, 受體會形成同源或者異源二聚體, 并自身磷酸化激活下游通路。HER2的下游通路中, MAPK和PI3K/AKT通路與腫瘤密切相關。MAPK通路主要調控細胞的增殖和分化, 而PI3K/AKT通路則調控細胞的生存和凋亡［3-5］。HER2蛋白是由人染色體17q21編碼, 是一種相對分子量為185KD跨膜糖蛋白。HER2在多種組織中均有表達, 如乳腺、腸、胃、心臟等,生理情況下調控著組織內的細胞的增殖和分化, 而異常激活后則會導致腫瘤生長、復發(fā)和轉移［6］。

HER2在多種腫瘤中異常表達, 如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及非小細胞肺癌。文獻報道［1］, 約有30%的乳腺癌出現(xiàn)了HER2受體過表達或者其基因擴增。HER2受體過表達的乳腺癌, 其患者預后差, 臨床上使用蒽環(huán)類藥物聯(lián)合方案進行化療, 而患者的生存率低。對于傳統(tǒng)的化療、放療、手術治療等不能治愈的腫瘤, 特別是多發(fā)性轉移的腫瘤, 采用靶向HER2的藥物進行治療成為了可能。

2 曲妥珠單抗(trastuzumab)在乳腺癌中的治療作用

曲妥珠單抗(商品名：赫賽汀)是一種人源化的重組單克隆抗體(mAb), 在1998年獲得美國FDA批準作為HER2陽性復發(fā)轉移性乳腺癌(MBC)的一線用藥。迄今為止, 與曲妥珠單抗聯(lián)合治療復發(fā)轉移性乳腺癌的藥物幾乎覆蓋了所有的化療藥物, 如紫杉醇、多西他賽、卡培他濱以及吉西他濱。

曲妥珠單抗能夠與HER2受體的胞外區(qū)域特異性的結合從而抑制HER2受體的功能, 影響了二聚體的形成, 并阻礙了下游通路的活化。同時, 曲妥珠單抗的Fc段與NK細胞或單核細胞的Fcγ受體結合, 通過抗體依賴介導的細胞毒作用(ADCC)殺傷腫瘤細胞。大量研究表明［7］, 曲妥珠單抗作為一種輔助治療能夠顯著延長乳腺癌的復發(fā)時間和總生存期。然而, 曲妥珠單抗單獨使用對HER2陽性復發(fā)轉移性乳腺癌(MBC)一線治療的客觀有效率不超過20%, 也有出現(xiàn)在一年內出現(xiàn)復發(fā)的病例。曲妥珠單抗治療失敗及其耐藥的機制主要包括以下幾個方面。

①細胞表面的黏蛋白阻礙了曲妥珠單抗與受體的結合。研究發(fā)現(xiàn)［8］, 部分細胞表面的黏蛋白MUC4過度表達會遮蔽HER2受體, 阻礙了曲妥珠單抗與HER2的特異性結合,導致曲妥珠單抗耐藥。Nagy等人［9］研究發(fā)現(xiàn), 曲妥珠單抗耐藥乳腺癌細胞株JIMT-1其MUC4表達水平較高, 通過siRNA沉默MUC4表達后, 曲妥珠單抗能夠再次與HER2受體特異性結合, 克服了曲妥珠單抗耐藥。②細胞通過其他受體旁路啟動了HER2下游的信號通路。當HER2受體被抑制后, 腫瘤細胞代償啟動了其他受體旁路, 導致了曲妥珠單抗耐藥的產(chǎn)生。Ritter等人［10］發(fā)現(xiàn), 從接種BT474的裸鼠中篩選出HER2過表達的曲妥珠單抗耐藥株中, 表皮生長因子受體(EGFR)磷酸化水平較高, EGFR的配體轉化生長因子α(TGF-α)過表達, 而采用EGFR抗體西妥昔單抗(cetuximab)則能夠逆轉曲妥珠單抗耐藥。同時, 由于HER3能夠與HER2以及磷酸化的p-95形成穩(wěn)定的異源二聚體并活化下游PI3K/AKT和MAPK通路。Xia等發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗不能一直由HER2與HER3以及HER3與p95的異源二聚體形成。③PI3K/AKT以及MAPK信號轉導通路持續(xù)活化。PI3K/AKT以及MAPK信號轉導通路是HER2下游與腫瘤相關的主要的兩條通路。研究表明［12］, 磷酸酶基因(PTEN)功能確實會導致PI3K/AKT信號通路活化最終導致曲妥珠單抗耐藥, 臨床上PTEN水平降低的乳腺癌患者采用曲妥珠單抗治療的效果較差。另外, 活化的HER2和EGFR也能導致MAPK通路持續(xù)活化。Kim等［13］發(fā)現(xiàn)畸胎瘤源性生長因子(PCDGF/GP88)過表達能夠使HER2磷酸化并使MAPK通路異常。④p27kip1表達水平下調導致了曲妥珠單抗耐藥。p27kip1是CDK抑制蛋白, 主要介導腫瘤細胞的G1期抑制。研究表明［14］, 曲妥珠單抗耐藥后, p27kip1蛋白水平下調, 而轉染p27kip1后逆轉曲妥珠單抗耐藥。⑤胰島素生長因子I(IGF-IR)受體通路活化導致了曲妥珠單抗耐藥。IGF-IR受體可以活化下游MAPK通路。Lu等人［15］研究發(fā)現(xiàn), 對于IGF-IR過表達的腫瘤細胞株中, 曲妥珠單抗的治療作用低, 若IGF-IR功能被抑制或者選擇IGF-IR表達較低的細胞株, 曲妥珠單抗能抑制腫瘤細胞的生長。

3 拉帕替尼在乳腺癌中的治療作用

隨著曲妥珠單抗耐藥的機制逐漸被探索并認識, 新的小分子靶向藥物被開發(fā)出來。相對于主要作用于胞外區(qū)域的單抗類藥物, 酪氨酸激酶抑制劑有著截然不同的作用機制, 主要作用與受體胞內區(qū)域的ATP結合位點。兩大類藥物不存在交叉耐藥性, 其對曲妥珠單抗耐藥的患者依然有效。2007年美國FDA首次批準拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱用于治療HER2過表達的復發(fā)難治性或轉移性乳腺癌。

拉帕替尼是對苯基苯磺酸的一水化合物, 是一種酪氨酸激酶抑制劑, 對EGFR和HER2都具有抑制作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)［16］, 拉帕替尼對PTEN缺失的HER2陽性細胞株仍然具有抑瘤活性。表達p95-HER2的細胞株由于缺乏HER2與曲妥珠單抗的結合位點而使曲妥珠單抗治療失敗, 然而拉帕替尼卻能夠抑制p95-HER2磷酸化從而阻斷了下游通路的活化。Johnston等［17］研究發(fā)現(xiàn), 拉帕替尼治療HER2過表達乳腺癌, 單獨給藥治療63%患者中位無進展生存時間(PFS)在16周或者更高, 客觀反應率在24%, 疾病進展時間(time to progress, TTP)是18周。同時他們在一項治療曲妥珠單抗耐藥的HER2過表達復發(fā)轉移乳腺癌的Ⅲ期臨床實驗中, 單用卡培他濱比聯(lián)合拉帕替尼使用卡培他濱縮短了中位疾病進展時間和中位總生存期(OS)。相對于大分子單克隆抗體, 拉帕替尼是一種小分子, 其能夠透過血腦屏障在腦內達到有效的治療濃度, 對于乳腺癌腦轉移具有一定療效。Metro等［18］人發(fā)現(xiàn)拉帕替尼聯(lián)用卡培他濱治療接受過曲妥珠單抗治療且出現(xiàn)腦轉移的22例患者, 其中7例達到部分緩解, 有6例患者達到穩(wěn)定, 其中位顱內轉移瘤進展時間為5.6個月。

拉帕替尼與其他化療藥物具有協(xié)同作用。研究發(fā)現(xiàn)［19］,拉帕替尼與曲妥珠單抗聯(lián)用可獲得疊加的效果。拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2過表達轉移乳腺癌, 聯(lián)合用藥組的臨床獲益率是單獨給藥組的2倍(24.7% VS 12.4%), 其總有效率(ORR)分別為24.7%和12.4%, 中位無進展生存時間為12.0周和8.1周。

綜上所述, 隨著腫瘤分子生物學的發(fā)展, 腫瘤的治療已經(jīng)逐漸進入了分子靶向治療時代, 新一代的腫瘤藥物能夠特異性的作用腫瘤細胞, 成為了腫瘤治療的另一個主要方向。通過靶向HER2受體用于治療晚期或者轉移性乳腺癌的藥物曲妥珠單抗和拉帕替尼在療效上體現(xiàn)出了各自的優(yōu)勢, 但是仍然面臨著許多挑戰(zhàn), 首先, 對于HER2有關的信號通路需要進行更為全面的了解, 對HER2分子結構、功能以及配體的進一步研究才能提出更有效的HER2分子靶向治療的策略而減少耐藥的產(chǎn)生, 以及解決耐藥產(chǎn)生后的治療的問題。其次HER2靶向的治療是否與傳統(tǒng)的放療、化療以及內分泌治療存在相關性, 是否能把這種基因治療與傳統(tǒng)的治療相結合起來。相信對于這些問題的進一步解決, 能夠為乳腺癌的治療提供更有效的思路和方法。

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Effect and significance of HER2 protein in breast cancer targeted therapy

FU Jing, JIANG Zhen-zhou.
New Drug Screening Center of China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China

In recent years, molecular biology has been fully developed in medical domain, which makes molecular targeted therapy possible in treating tumor.Tyrosine kinase receptors have regulation of cell proliferation, differentiation and apoptosis, and also have relationship with the occurrence and development of tumor.Therefore, tyrosine kinase receptors have become ideal specific target.Among the breast cancer patients, there were 30% of them have human epidermal growth factor receptor (HER2) overexpression.The activated HER2 receptors directly cause the activation pathway of PI3K/AKT and mitogen activated protein kinase (MAPK).Therefore, targeted therapy on the cells with HER2 overexpression has been a new method to cure breast cancer.

Targeted therapy; Trastuzumab; Lapatinib

2014-05-29］

210009 江蘇省新藥篩選中心中國藥科大學

張陸勇