王仁忠，季旭明

(1．山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014;2．山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250011)

變應(yīng)性鼻炎(AR)的發(fā)病涉及眾多炎癥因子的網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)。其基本的病理特征是鼻腔局部水液代謝障礙，導(dǎo)致過(guò)度分泌或者吸收不足，患者出現(xiàn)鼻癢、噴嚏、流清涕、鼻塞等癥狀，嚴(yán)重影響工作與生活質(zhì)量。更有部分病人只表現(xiàn)為清涕不斷，如何有效控制其過(guò)度分泌一直以來(lái)是研究的重點(diǎn)之一。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AR高分泌機(jī)制的認(rèn)識(shí)

正常情況下鼻腔黏膜組織能夠分泌足夠的液體，以保持氣道的水液平衡及抵御細(xì)菌入侵［1－2］，液體的分泌及吸收處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，如果這種狀態(tài)被打破，必然導(dǎo)致鼻腔生理功能的紊亂。AR過(guò)度分泌的機(jī)制中，核因子－κB((Nuclear factor－kappaB，NF－κB)信號(hào)通路活化，通過(guò)下游信號(hào)通路調(diào)控鼻腔黏膜水通道蛋白(AQPs)及分泌型黏蛋白(MUC)表達(dá)，從而影響水液分泌和吸收的平衡，是主要機(jī)制之一。近年來(lái)，NF－κB已經(jīng)被認(rèn)為是變態(tài)反應(yīng)性疾病復(fù)雜“網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)”的中心環(huán)節(jié)［3］。因此，NF－κB信號(hào)通路能夠?qū)Χ喾N蛋白的轉(zhuǎn)錄起到調(diào)控作用，通過(guò)對(duì)免疫和炎癥相關(guān)因子及炎癥遞質(zhì)的表達(dá)，在炎癥和免疫反應(yīng)中起到樞紐作用［4－5］。

1．1 NF－κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)水通道蛋白影響AR的水液代謝障礙

水通道蛋白(aquaporins，AQPs)是一組與水轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在體內(nèi)液體轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌方面具有重要的生理作用［6］，在人和大鼠黏膜中，AQP1和AQP5對(duì)于維持鼻腔的水液平衡發(fā)揮重要作用［7－8］。

1．2 NF－κB信號(hào)通路調(diào)控分泌型黏蛋白影響AR的高分泌

分泌型黏蛋白是研究慢性炎癥分泌物增多的關(guān)鍵，鼻腔分泌物過(guò)多是變應(yīng)性鼻炎的主要特征，由于黏蛋白(MUC)的過(guò)多分泌，又不能被及時(shí)清除，造成呼吸道的阻塞，MUC過(guò)多分泌并基因表達(dá)上調(diào)已經(jīng)成為這類疾病的重要特征之一［9］。

體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究均表明，Th2細(xì)胞因子如IL－4、IL－9能誘導(dǎo)粘蛋白基因的轉(zhuǎn)錄和黏蛋白的過(guò)度分泌［10－11］;人體抗原激發(fā)試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)抗原激發(fā)后黏蛋白基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)增強(qiáng)，這在一定程度上解釋了變應(yīng)性鼻炎患者黏蛋白過(guò)度分泌的機(jī)制［12］。TNF－α干預(yù)小鼠后，氣道黏蛋白 MUC5AC基因表達(dá)明顯增高［13］。炎性介質(zhì)以及神經(jīng)機(jī)制也可以增加黏液分泌和合成，誘導(dǎo)血漿滲出，上調(diào)MUC基因表達(dá)，引起杯狀細(xì)胞增生［14］。

綜合以上機(jī)制，變應(yīng)性鼻炎時(shí)，NF－κB信號(hào)通路激活后，NF－κB信號(hào)通路既可與cAMP/PKA信號(hào)傳導(dǎo)途徑下游－磷酸化的CREB競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合轉(zhuǎn)錄輔助因子CBP，下調(diào)AQP5和AQP1的表達(dá);又可以激活炎癥細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)炎癥細(xì)胞因子下調(diào)AQP5和AQP1的表達(dá)，上調(diào)MUC5AC和MUCSB表達(dá)，引起鼻腔分泌物增多或分泌物清除與重吸收障礙，導(dǎo)致變應(yīng)性鼻炎局部水液代謝障礙，分泌和吸收失衡，出現(xiàn)鼻流清涕、鼻癢、噴嚏、鼻塞等癥狀。

2 AR的高分泌狀態(tài)是中醫(yī)藥干預(yù)治療的切入點(diǎn)

變應(yīng)性鼻炎屬于中醫(yī)“鼻鼽”范疇，其最早見(jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》，在《素問(wèn)·脈解》記載“……所謂客孫脈則頭痛、鼻鼽、腹腫”，王冰在《補(bǔ)注黃帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)》中注解“鼽，鼻中出水也”。隨后隋、唐及宋代醫(yī)家將“鼻流清涕”列出專節(jié)。如金·李杲《內(nèi)外傷辨惑論》“元陽(yáng)本虛弱，更以冬月助其今，故病者吾嚏，鼻流清涕，寒甚出濁涕，嚏不止”。清·張璐《張氏醫(yī)通》記載“鼻鼽者，鼻流清涕也。”明·戴思恭《秘傳證治要訣·卷三十》:“鼻塞流涕不止，有冷熱不同，清涕者，腦冷肺寒所致?！鼻濉堣粗赋觥氨趋撸橇髑逄橐病?《張氏醫(yī)通·卷八》)。諸多醫(yī)家都提出“鼻流清涕”的癥狀，說(shuō)明變應(yīng)性鼻炎的高分泌狀態(tài)早已引起古代醫(yī)家的注意。

通過(guò)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，古人對(duì)于AR的認(rèn)識(shí)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)變應(yīng)性鼻炎高分泌機(jī)制研究非常吻合，古人對(duì)于鼻鼽最原始的認(rèn)識(shí)就是“鼻流清涕也”，變應(yīng)性鼻炎病人頻繁流清涕就是與人體通調(diào)水道功能失常有關(guān)，具體講就是與病人鼻腔黏膜腺體的一種高分泌機(jī)制有關(guān)，研究變應(yīng)性鼻炎的高分泌機(jī)制實(shí)際上是抓住本病發(fā)病的最關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。它對(duì)于我們確定中醫(yī)治則治法及組方用藥有著重要的意義。

3 和利陽(yáng)氣與抑制AR的高分泌機(jī)制

在有了上述認(rèn)識(shí)后，我們又基于《內(nèi)經(jīng)》有關(guān)噴嚏產(chǎn)生的機(jī)理以及大規(guī)模中醫(yī)臨床調(diào)研，尋找變應(yīng)性鼻炎發(fā)病的關(guān)鍵因素。首次提出變應(yīng)性鼻炎新的中醫(yī)發(fā)病觀－“陽(yáng)氣失于和利”，提出陽(yáng)氣失于和利是變應(yīng)性鼻炎發(fā)病的關(guān)鍵，建立了變應(yīng)性鼻炎發(fā)病核心規(guī)律的辨證體系，倡導(dǎo)以“和利陽(yáng)氣”為主治療本病。

《靈樞·口問(wèn)》載有:“人之嚏者，何氣使然?岐伯曰:陽(yáng)氣和利，滿于心，出于鼻，故為嚏?！敝赋鋈伺紶柎騻€(gè)噴嚏不是病，而是人體陽(yáng)氣和利、人身自衛(wèi)的一種本能。但是像變應(yīng)性鼻炎這類病人頻繁打噴嚏則屬于病態(tài)表現(xiàn)，而出現(xiàn)這種病態(tài)的根本原因在于人體陽(yáng)氣失于和利。

陽(yáng)氣的生理功能主要表現(xiàn)為:衛(wèi)外固表、溫煦柔養(yǎng)、促使津液的生成與運(yùn)行、行血。當(dāng)人體陽(yáng)氣不足或郁滯于內(nèi)，即我們提出的陽(yáng)氣失于和利時(shí)，導(dǎo)致衛(wèi)外功能失常，人體溫煦功能不足，津液的生成與運(yùn)行不暢就會(huì)出現(xiàn)體內(nèi)水液代謝的異常。肺具有通調(diào)水道的功能，而肺開(kāi)竅于鼻，水道不利則表現(xiàn)為變應(yīng)性鼻炎的典型表現(xiàn)即鼻癢、噴嚏、流清涕、鼻塞，并且其發(fā)病與氣候變化有密切關(guān)系。從變應(yīng)性鼻炎的臨床發(fā)病特點(diǎn)來(lái)看，本病與陽(yáng)氣失和有著密切關(guān)系，正如清·薛華培《寄生良方·鼻門》所言:“風(fēng)寒乘之，陽(yáng)氣不利，則為壅塞，或?yàn)榍逄椤！?/p>

扶陽(yáng)氣是貫穿在《傷寒論》六經(jīng)病中的基本思想，但從歷代醫(yī)家醫(yī)籍醫(yī)論中可以發(fā)現(xiàn)，扶陽(yáng)氣的概念并非局限于溫陽(yáng)，也包含保護(hù)陽(yáng)氣、資助陽(yáng)氣、調(diào)理陽(yáng)氣等方面。在扶陽(yáng)方法上，仲景把宣通與溫補(bǔ)作為調(diào)治陽(yáng)氣的兩大法門，一方面注意保持陽(yáng)氣運(yùn)行的宣通，從而使其功能得以實(shí)現(xiàn)，另一方面對(duì)陽(yáng)氣虛損則大力溫補(bǔ)。和利陽(yáng)氣治療變應(yīng)性鼻炎也包括溫補(bǔ)陽(yáng)氣和宣通陽(yáng)氣兩個(gè)方面。

因此，我們提出的和利陽(yáng)氣即從溫補(bǔ)、調(diào)和、通利陽(yáng)氣著手，使變應(yīng)性鼻炎病人的陽(yáng)氣能正常輸布、通達(dá)于體表，從而發(fā)揮其溫煦、衛(wèi)外、開(kāi)發(fā)腠理、通行水道的作用，更能從根本上解決變應(yīng)性鼻炎高分泌機(jī)制問(wèn)題。

4 進(jìn)一步研究思路

基于NF－κB介導(dǎo)的AR高分泌機(jī)制，研究和利陽(yáng)氣法改善鼻腔水液代謝障礙的分子機(jī)制是我們的研究目標(biāo)。

在以前的課題研究中，我們主要側(cè)重對(duì)臨床癥狀的緩解及變應(yīng)性鼻炎中Th1/Th2平衡的研究，而對(duì)于引起變應(yīng)性鼻炎的高分泌機(jī)制卻很少研究。在《內(nèi)經(jīng)》理論指導(dǎo)下，運(yùn)用和利陽(yáng)氣法干預(yù)NF－κB信號(hào)通路的機(jī)制是怎樣發(fā)生的?NF－κB信號(hào)通路下游是如何干預(yù)變應(yīng)性鼻炎高分泌機(jī)制的?為了回答以上問(wèn)題，我們將在以后課題研究中以NF－κB介導(dǎo)的AR高分泌機(jī)制為切入點(diǎn)，并基于前期的科學(xué)研究，提出“和利陽(yáng)氣法干預(yù)NF－κB信號(hào)通路介導(dǎo)變應(yīng)性鼻炎高分泌機(jī)制”這一科學(xué)假說(shuō)，綜合運(yùn)用臨床病例研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，先運(yùn)用蛋白芯片技術(shù)進(jìn)行對(duì)差異表達(dá)蛋白的檢測(cè)，同時(shí)運(yùn)用免疫組織化學(xué)、Q－RT－PCR方法，進(jìn)行差異表達(dá)蛋白的定位及mRNA含量分析，研究AR高分泌性的分子機(jī)制，定位益肺調(diào)血湯的分子靶點(diǎn);以AR患者為研究主體，與服用辛苓顆粒患者作橫向比較，同時(shí)與益肺調(diào)血湯有效干預(yù)后的變化作縱向比較，進(jìn)行行為學(xué)評(píng)價(jià)，炎癥細(xì)胞因子檢測(cè)及NF－κB，AQP5等蛋白和基因表達(dá)的檢測(cè)。深入探討和利陽(yáng)氣法指導(dǎo)下對(duì)變應(yīng)性鼻炎高分泌機(jī)制的調(diào)控作用，從而控制機(jī)體變態(tài)反應(yīng)性炎癥的發(fā)展，改善患者的生活質(zhì)量。

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