李建章

鄭州大學(xué)附二院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

1 神經(jīng)病學(xué)的發(fā)展里程

神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展與其他學(xué)科一樣，都是在人類與大自然的斗爭中逐漸被認識和積累的。在公元前17世紀人們對顱腦的結(jié)構(gòu)有了初步認識；19 世紀有了較大發(fā)展，Thomas Willis的杰出貢獻，使腦底動脈環(huán)與他的名字聯(lián)系應(yīng)用至今，纖維技術(shù)的發(fā)展，把神經(jīng)病學(xué)推入到細胞學(xué)水平，使神經(jīng)系統(tǒng)疾病的功能定位有了初步發(fā)展。20世紀更是神經(jīng)病學(xué)發(fā)展的里程碑，隨著影像技術(shù)和電生理的不斷發(fā)展，人們不僅能清楚的顯示神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)，而且也開啟了對腦細胞功能及代謝的探索，更由于對人類基因測序的完成，為數(shù)以萬計的奧妙的遺傳性、變性病提供了診治和預(yù)防手段，并為藥物學(xué)的合理應(yīng)用提供了可能。21世紀更是一個偉大的時代，人類大腦擁有1000億個神經(jīng)元和100萬億個神經(jīng)突觸，包含著科學(xué)界的巨大奧秘，而為此提出的“腦計劃”或人腦工程的實施，發(fā)掘大腦的奧妙活動，將會使科學(xué)達到一個從未見過的高度和不可預(yù)料的光明前景。

2 腦缺血發(fā)病概理

腦結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜，粗略來分主要是兩部分，一是司令部-智慧中心；二是執(zhí)行部-傳輸系統(tǒng)，二者雖有交互存在，但確有嚴格的結(jié)構(gòu)性分工。因此，腦損害后可出現(xiàn)眾多癥狀，但粗略看也主要是兩部分，一是精神的，主要是認知障礙及癡呆；二是神經(jīng)的運動感覺失能。造成這些問題的原因甚多，從宏觀上看，粗略的、邏輯性的梳理，可能主要是以下三方面。

2．1 供需失衡 腦組織的特點在于：一是高度耗“能”：二是不儲“能”，所需的一切代謝物質(zhì)需要通過血流持續(xù)不斷的按時、按需供應(yīng)，一旦血供運輸?shù)缆凡粫郴蛑袛?，包括小血管、終末血管的物質(zhì)交換，所需物質(zhì)不能充分供應(yīng)或完全缺乏就會發(fā)生腦血管病，這是疾病發(fā)生的主要原因之一。

2．2 腦細胞功能損害 生理情況下，隨著年齡的老化，細胞功能逐漸衰老、變性，死亡，這是生物世界中不可抗拒的自然規(guī)律，是導(dǎo)致老年性癡呆和老年病的終極原因，因此，在疾病的所有危險因素中，高齡是最重要的危險因素。在腦組織缺血缺氧等病理情況下，腦細胞不能充分攝取、分解、利用營養(yǎng)物質(zhì)及排除“廢物”，細胞發(fā)生功能性或結(jié)構(gòu)性變化，代謝分解酶的破壞、線粒體毀損、基因突變等，導(dǎo)致腦細胞正常生存活動所需物質(zhì)及能量缺乏，細胞發(fā)生變性、凋亡、壞死，是導(dǎo)致認知功能障礙、癡呆、神經(jīng)系統(tǒng)殘疾發(fā)生的最終病因。

2．3 有害物質(zhì)的產(chǎn)生及蓄積 1985年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者、美國的布朗博士和助手戈爾茲坦用5年時間，對血液、血管標本分析發(fā)現(xiàn)，人類血液中各種垃圾毒素竟達100多種，諸如血脂、自由基、尿素、尿酸、亞硝酸鹽等。正常情況下，機體有相應(yīng)的清除能力，以保持內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡，維持正常的生命活動。腦細胞在缺血缺氧等物質(zhì)缺乏及病理性細胞損害等異常代謝過程中，有害物質(zhì)產(chǎn)生增多、排除減少，導(dǎo)致諸如自由基、興奮性氨基酸、炎性細胞因子、細胞內(nèi)鈣離子等大量產(chǎn)生、超載，這些毒性物質(zhì)的大量蓄積，反過來又會加重組織損傷，形成惡性循環(huán)。

3 缺血性卒中治療的問題

上述三者對急、慢性腦缺血的邏輯思維具有相對的正確性，對腦缺血后軀體殘疾的發(fā)生、腦細胞水平功能障礙導(dǎo)致的認知損害及癡呆等有了較清楚的認識?；仡櫮壳八械闹卫泶胧o一不是圍繞著上述原則，只是不同方法的著重點有差異，其療效在不同個體上雖有很大差異，但總體上有一定效果。但必須看到的是，這些療法并未改變腦血管病發(fā)病率高、致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高及在我國此類疾病仍呈上升趨勢，這的確值得我們認真思考。

3．1 目前對缺血性腦血管病的諸多治療可概括為 一是改善循環(huán)；二是細胞保護、挽救神經(jīng)元；三是對抗和清除有害物質(zhì)。在開通血管通道上，主要包括擴張大血管、血管內(nèi)介入、血管吻合或搭橋促進側(cè)支循環(huán)建立及開啟微循環(huán)等。目前由于大量擴血管劑的問世，及在有效時間內(nèi)的血管內(nèi)介入治療，已取得一定或較好效果。不足之處在于溶栓治療的嚴格時間窗、腦血管的復(fù)雜結(jié)構(gòu)及易損性、術(shù)后并發(fā)癥等，使其應(yīng)用受限；側(cè)支循環(huán)的建立無疑對堵塞下游血流的恢復(fù)是重要的，是卒中后恢復(fù)期及慢性腦缺血患者治療措施之一。目前對促進側(cè)枝循環(huán)建立的實施及對微循環(huán)的研究上尚未得到足夠重視。

3．2 腦細胞保護及挽救細胞功能 目前尚無確切有效措施。眾所周知，腦細胞表面及細胞內(nèi)是無血管的，藥物是不可能直接通過血流進入細胞內(nèi)。藥物進入細胞必須通過：一是通過由血管內(nèi)皮細胞、內(nèi)皮細胞連接附和體、基底膜及星形細胞終足所組成的血腦屏障（包括血-腦脊液屏障及血-腦細胞間質(zhì)屏障），才能進入細胞間液，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障由于結(jié)構(gòu)致密，只允許部分小分子物質(zhì)通過；二是進入細胞間質(zhì)的藥物要通過腦脊液-腦屏障，即要通過腦細胞表面的相應(yīng)受體、細胞膜離子泵、彌散侵潤或細胞飲入等方式才能進入細胞內(nèi)。目前臨床上應(yīng)用的部分藥物，尤其是復(fù)方制劑，分子量多少、如何通過血腦屏障、進入細胞間質(zhì)的劑量及濃度多大、通過什么途徑進入細胞內(nèi)、在細胞內(nèi)怎樣被代謝利用及轉(zhuǎn)化等，研究甚少，所知更少。這可能是目前腦保護劑治療效果有限、對認知障礙及癡呆等治療不佳的悲劇所在。

3．3 腦缺血治療不同階段的著力程度 腦組織對缺血反應(yīng)有時間性差異：在急性腦缺血時，腦功能障礙的程度取決于血管堵塞程度、血供障礙發(fā)生時間的快慢與久暫、受損區(qū)域的大小與功能區(qū)域的關(guān)系、以及機體自身潛在修復(fù)能力有效開啟的程度等，即血流與神經(jīng)細胞被破壞及自身潛在修復(fù)對抗平衡程度。在急性期要害是“缺血”，是低灌注，關(guān)鍵是“通管”，只要血管開通，下游因素迎刃而解。著眼點是“時間”，人為干預(yù)因素是主要的。對于慢性腦缺血所致的腦功能障礙以及急性期后的腦恢復(fù)階段，如何開發(fā)腦的“儲備功能”是主要的，目前研究已知腦組織對病理損傷具有一定的應(yīng)激及生理修復(fù)功能，表現(xiàn)在大腦皮層毛細血管層面上，正常情況下僅約近50%的毛細血管被開發(fā)，處于灌注狀態(tài)；另外發(fā)現(xiàn)神經(jīng)組織自出生后就存在著再生能力，如在海馬齒狀回顆粒細胞層下區(qū)、側(cè)腦室嘴側(cè)室管膜下區(qū)、黑質(zhì)和梗死周邊區(qū)的前體細胞均能產(chǎn)生新的神經(jīng)元，并可被損傷激活。臨床上也發(fā)現(xiàn)有些病人腦組織損害嚴重，但腦功能尚有較好存在，甚至在MRA 檢查中發(fā)現(xiàn)腦前后動脈循環(huán)系統(tǒng)均無顯示，但病人意識尚存。此時的關(guān)鍵是如何開發(fā)側(cè)支循環(huán)、微循環(huán)、保護挽救殘存細胞、促進細胞再生。研究、開發(fā)內(nèi)在因素，及實施建立、開放側(cè)支循環(huán)是主要的。目前在臨床實踐中，如何在腦缺血的不同時期給力，適宜強度多大，值得探討。

4 希望

腦缺血防治中，的確有許多問題，作者無知的提出以下幾點，希望同道參與討論：（1）目前藥物種類甚多，療效有別，甚至有商業(yè)性過度宣揚，通過臨床實踐，是否可選其優(yōu)良產(chǎn)品加以推薦，提高療效。（2）腦缺血是一個復(fù)雜的多環(huán)節(jié)、級聯(lián)反應(yīng)病理生理過程，如何有的放矢“慣序”用藥，避免藥物及經(jīng)濟浪費，克服過度用藥或“濫用”。（3）加強藥物管理，深入研究藥物的“個性”，而不是主要作用的后續(xù)共性，明確藥物的作用靶點及作用途徑，理性用藥。（4）積極開展對小血管病的研究與防治，提高老齡化人口生活素質(zhì)。（5）盡早制定慢性腦缺血診治方案，減少致殘性卒中發(fā)生。