陳偉財(cái) 何勁松 吳恢升 王 敏 宋淑芬 王先明

TCH與TAC新輔助化療在HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌中的療效觀(guān)察*

陳偉財(cái) 何勁松 吳恢升 王 敏 宋淑芬 王先明

目的：觀(guān)察TCH與TAC新輔助化療方案在HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌的臨床療效。方法：收集深圳市第二人民醫(yī)院甲乳外科自2008年5月至2012年9月收治的64例HER-2過(guò)表達(dá)的乳腺癌患者，隨機(jī)分為兩組：TCH組39例，采用曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽及卡鉑治療方案；TAC組25例，采用多西他賽、表阿霉素及環(huán)磷酰胺治療方案。新輔助化療6個(gè)周期后進(jìn)行療效對(duì)比。結(jié)果：TCH與TAC兩組患者總有效率（OR）分別為94.9%（37/39）和72.0%（18/25），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；病理完全緩解率（pCR）分別為69.2%（27/39）和32.0%（8/25），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者在心功能障礙、骨髓抑制及肝功能損害等不良反應(yīng)方面療效均無(wú)顯著性差異。結(jié)論：在HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌的新輔助化療中，多西他賽及卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗療效良好，病理完全緩解率高。

乳腺癌 新輔助化療 HER-2 曲妥珠單抗

新輔助化療在乳腺癌的綜合治療中占有重要地位，其臨床意義已達(dá)成共識(shí)。有報(bào)道［1］約20%～25%的乳腺癌患者呈表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）過(guò)表達(dá)或基因擴(kuò)增，其生物學(xué)行為惡性度高，預(yù)后不良。本中心2008年5月至2012年9月收治HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌患者64例，隨機(jī)分為T(mén)CH及TAC兩組，新輔助化療6個(gè)周期后手術(shù)，對(duì)比兩組臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 一般資料 64例病例均為經(jīng)空芯針活檢（CNB）組織學(xué)診斷的女性乳腺癌患者，首次確診乳腺癌。年齡23～60歲，中位年齡38歲。按乳腺癌TNM國(guó)際分期法，ⅡB期3例，ⅢA期21例，ⅢB期40例（表1）。所有患者化療前經(jīng)超聲、X線(xiàn)、骨掃描等檢查證實(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，入院前均未接受任何相關(guān)治療（化療、放療、中藥及內(nèi)分泌治療）等。兩組患者均簽署知情同意書(shū)。

1.1.2 病理檢測(cè)及結(jié)果判斷 1）病理檢測(cè)∶活檢標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛溶液固定，石蠟包埋，4 μm厚切片。檢測(cè)采用S-P免疫組織化學(xué)法。所有試劑及S-P試劑盒均購(gòu)自福州邁新生物公司。常規(guī)免疫組織化學(xué)染色，二硝基聯(lián)苯胺（DAB）顯色，磷酸鹽緩沖液（PBS）代替一抗作為陰性對(duì)照。以已知ER、PR、HER-2陽(yáng)性的乳腺癌組織切片作為陽(yáng)性對(duì)照。2）結(jié)果判斷∶ER和PR蛋白的表達(dá)以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性染色。采用半定量法，分為（-）、（+）、（++）、（+++）4個(gè)級(jí)別；其中（+）、（++）、（+++）為陽(yáng)性表達(dá)，記為ER（+）或PR（+），否則記為ER（-）或PR（-）［2-3］。HER-2染色根據(jù)細(xì)胞膜的染色程度∶完全無(wú)著色或＜10%腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞膜著色為（-）；＞10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)微弱、不完整的細(xì)胞膜著色為（+）；＞10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)弱至中度完整的細(xì)胞膜著色為（++）；＞10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)較強(qiáng)、完整的細(xì)胞膜著色為（+++）［4］。HER-2（-）為非過(guò)度表達(dá)，HER-2（+++）為過(guò)度表達(dá)。對(duì)于HER-2（+、++）者，予Fish方法再次檢測(cè)；如Fish（+），稱(chēng)為HER-2過(guò)度表達(dá)，否則為非過(guò)度表達(dá)。

1.1.3 分組 64例患者根據(jù)年齡、臨床分期隨機(jī)分為兩組∶TCH組39例，采用多西他賽及卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗方案。TAC組25例，采用多西他賽、表阿霉素及環(huán)磷酰胺方案。兩組患者在年齡、腫瘤分期方面比較無(wú)顯著性差異，具有可比性。

1.1.4 評(píng)價(jià)方法及療效 兩組患者治療前后均采用核磁共振顯像（MRI）方法測(cè)量腫瘤大小，評(píng)價(jià)療效。療效按世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為∶臨床完全緩解（cCR）∶臨床檢查腫瘤完全消失；臨床部分緩解（PR）∶腫瘤體積縮小≥50%；病情穩(wěn)定（SD）∶腫瘤體積縮小＜50%，或增加＜25%；疾病進(jìn)展（PD）∶腫瘤體積增加≥25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩∣R）=CR+PR［5］。病理完全緩解（pCR）∶手術(shù)標(biāo)本中原發(fā)腫瘤區(qū)已無(wú)癌細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)腋窩淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方法

TCH組方案∶多西他賽75 mg/m2靜脈滴注d1（每個(gè)化療周期的第1天），卡鉑AUC=6，靜脈滴注d1，21 d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。曲妥珠單抗靜脈滴注第1周4 mg/kg，隨后每周2mg/kg，共17周；術(shù)后每3周6 mg/kg，共12個(gè)月。在基線(xiàn)、3個(gè)月、6個(gè)月和9個(gè)月時(shí)監(jiān)測(cè)心功能。

TAC組方案∶多西他賽75 mg/m2靜脈滴注d1（每個(gè)化療周期的第1天），表阿霉素80 mg/m2靜脈滴注d2（每個(gè)化療周期的第2天），環(huán)磷酰胺500 mg/m2靜脈滴注d2。21d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。

新輔助化療結(jié)束2周后進(jìn)行手術(shù)，手術(shù)方式為乳腺癌改良根治術(shù)或保乳手術(shù)。術(shù)后如腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者進(jìn)行化療，受體陽(yáng)性者進(jìn)行內(nèi)分泌治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效觀(guān)察

TCH和TAC兩組患者總有效率分別為94.9%和72.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；病理完全緩解率分別為69.2%和32.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.2 不良反應(yīng)

全組患者無(wú)治療相關(guān)性死亡發(fā)生，均未出現(xiàn)心功能不全。其中TAC組有8例患者在第一次輸注曲妥珠單抗時(shí)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。全組患者均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，TCH組和TAC組出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為25.6%（10/39）和28.0%（7/25），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.928）。經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）支持治療后，白細(xì)胞恢復(fù)正常后患者繼續(xù)治療。兩組患者出現(xiàn)不同程度的胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉，予止吐、補(bǔ)液處理后緩解。另外兩組患者在口腔潰瘍、皮疹、末梢神經(jīng)毒性、肝功能損害的不良反應(yīng)程度均較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后耐受均較好。

3 討論

3.1 新輔助化療的可行性

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）亦稱(chēng)術(shù)前化療（preoperative chemotherapy），是指在手術(shù)或加放療的局部治療前，以全身化療為乳腺癌的第一步治療手段，然后再行局部治療［6］。目前新輔助化療在乳腺癌綜合治療中占有重要地位，在乳腺癌中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。許多研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療于治療早期便實(shí)施全身性的化療，可有效減少亞臨床的微小轉(zhuǎn)移灶、降低臨床分期、縮小原發(fā)病灶，為手術(shù)切除提供保障，并可有效減少術(shù)中的轉(zhuǎn)移可能，可將局部晚期乳腺癌患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)5年左右［7］。本研究64例患者，ⅡB期3例，ⅢA期21例，ⅢB期40例，臨床分期較晚，占95.3%（61例），因而采用新輔助化療方案。

3.2 治療方案的選擇

大量臨床研究表明，HER-2不僅是乳腺癌預(yù)后的高危因素，而且也是治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，抗HER-2受體的單克隆抗體-曲妥珠單抗即是針對(duì)該靶點(diǎn)的有效治療藥物［8］。近年來(lái)隨著曲妥珠單抗臨床應(yīng)用的日益廣泛，明顯改善了患者的DFS和OS。但曲妥珠單抗更多見(jiàn)于術(shù)后輔助或轉(zhuǎn)移性HER-2過(guò)表達(dá)的乳腺癌治療，而聯(lián)合曲妥珠單抗的化療方案是否能大幅提高HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌患者的pCR一直是全球乳腺癌臨床學(xué)家們極為關(guān)注的問(wèn)題［9］。在BCIRG006研究中，設(shè)計(jì)了一組曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和卡鉑的TCH方案。中位隨訪(fǎng)3年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該組曲妥珠單抗和不含蒽環(huán)類(lèi)藥物化療聯(lián)合的方案與阿霉素和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽和曲妥珠單抗（AC-TH）療效相似，而心臟毒性反應(yīng)卻很少。另有研究［10］顯示，曲妥珠單抗和多西紫杉醇具有協(xié)同作用；兩種藥物聯(lián)合使用能顯著提高有效率，使HER-2過(guò)表達(dá)的乳腺癌獲得更長(zhǎng)的疾病進(jìn)展時(shí)間和中位生存期。有報(bào)道［11］聯(lián)合曲妥珠單抗的新輔助化療在HER-2陽(yáng)性乳腺癌中的療效顯著優(yōu)于單純化療；在加入曲妥珠單抗后，HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌的pCR率幅度高達(dá)65%。本研究結(jié)果顯示，39例HER-2過(guò)表達(dá)的乳腺癌患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽及卡鉑的新輔助化療，6個(gè)周期后OS為94.9%，pCR為69.2%，療效顯著。如此高的pCR率分析其原因，考慮與入組病例選擇合適、及時(shí)有效處理不良反應(yīng)，使得入組患者均能完成6個(gè)周期的治療有關(guān)。

3.3 適應(yīng)癥

目前pCR已經(jīng)成為評(píng)價(jià)乳腺癌新輔助化療方案療效最重要的指標(biāo)［12］。由于聯(lián)合曲妥珠單抗的新輔助化療方案在HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌患者中能獲得更高的pCR，其臨床應(yīng)用日益受到重視。本研究顯示，與TAC方案相比，TCH方案組患者OS為94.9%，pCR為69.2%，均顯著較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故本研究認(rèn)為，對(duì)于臨床分期較晚的乳腺癌，如免疫組織化學(xué)提示HER-2（+++）或Fish檢測(cè)HER-2陽(yáng)性，既往無(wú)心臟病史，治療前、后超聲檢查示左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%，治療中不良反應(yīng)可以耐受，患者能承受治療費(fèi)用，則可以考慮采用該治療方案。

3.4 療效評(píng)價(jià)方法的選擇

臨床療效評(píng)價(jià)的主要依據(jù)是臨床觸診和影像學(xué)測(cè)量。目前最好的評(píng)估方法是MRI，無(wú)論是容積測(cè)量還是實(shí)體瘤的最長(zhǎng)徑測(cè)量，甚至是腫瘤退縮的模式（化療后離心性退縮或向心性退縮），MRI均比常規(guī)的影像技術(shù)準(zhǔn)確，而且不受治療前大病灶不適合乳腺X線(xiàn)檢查必須采取的壓迫攝影和治療后纖維化形成的影響［13］。本組患者均采用MRI評(píng)價(jià)療效，結(jié)果滿(mǎn)意。

3.5 治療中的不良反應(yīng)

治療中的不良反應(yīng)主要有兩方面。一方面是由曲妥珠單抗引起的，其中發(fā)熱是曲妥珠單抗最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為寒顫和發(fā)熱，發(fā)生率約30%～40%。大多數(shù)發(fā)生在首次輸注曲妥珠單抗時(shí)，而在以后給藥過(guò)程中較少出現(xiàn)。發(fā)熱可以用常規(guī)的解熱鎮(zhèn)痛藥（如對(duì)乙酰氨基酚）及抗過(guò)敏藥物（如鹽酸苯海拉明）等處理后得以緩解。而心功能障礙是曲妥珠單抗最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為氣促、肺水腫、外周性水腫和心臟擴(kuò)大等。單用曲妥珠單抗出現(xiàn)有癥狀性心力衰竭的發(fā)生率約4%～6%，而曲妥珠單抗合用蒽環(huán)類(lèi)藥物時(shí)其發(fā)生率明顯增高，達(dá)27%［14-15］。另一方面不良反應(yīng)由化療藥物所引起的，包括不同程度的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、脫發(fā)等。本研究結(jié)果顯示，TCH組39例患者治療中未發(fā)生嚴(yán)重化療不良反應(yīng)，無(wú)患者出現(xiàn)心功能不全。分析原因可能與入組的病例既往無(wú)心臟病史、超聲檢查示LVEF≥50%及新輔助化療方案不含蒽環(huán)類(lèi)藥物有關(guān)。另外兩組患者均出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的病例，經(jīng)G-CSF支持治療后，白細(xì)胞恢復(fù)正常而繼續(xù)治療。其余各種不良反應(yīng)程度較輕，經(jīng)相應(yīng)對(duì)癥、支持治療后均可較好耐受。

綜上所述，在HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌的新輔助化療中，多西他賽及卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗療效顯著，不良反應(yīng)可以耐受，pCR高，特別對(duì)于臨床分期較晚的乳腺癌，值得臨床推廣。

1 Zuo WS.Modern breast oncology.Second edition[M].Jinan:Shandong Science and Technology Press,2006:1093-1094.[左文述,主編.現(xiàn)代乳腺腫瘤學(xué)(第2版)[M].濟(jì)南:山東科學(xué)技術(shù)出版社,2006: 1093-1094.]

2 Chen WC,He JS,Song SF,et al.Expression of ER,PR and HER-2,p53 in breast cancer and their correlation[J].Chin J Gen Surg,2010,19(8):935-937.[陳偉財(cái),何勁松,宋淑芬,等.乳腺癌ER, PR與HER-2,p53的表達(dá)及其相關(guān)性[J].中國(guó)普通外科雜志,2010, 19(8):935-937.]

3 Chen WC,He JS,Wang M,et al.The clinical application of neoadjuvant endocrine therapy for the old patients with breast cancer[J]. Chin Oncol,2011,21(5):359-362.[陳偉財(cái),何勁松,王 敏,等.老年乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)癌癥雜志,2011,21(5): 359-362.]

4 Yang Y,Wei B,Bu H.HER2 status of breast cancer detection guidelines and problems[J].Clin Exp Pathol,2010,26(5):602-605. [楊 瑩,魏 兵,步 宏.乳腺癌HER2檢測(cè)的現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2010,26(5):602-605.]

5 Liu QM,Cao YL,Wu XB,et al.Relationship of molecular subtypes and therapeutic effect and prognosis of dose dense docetaxel neoadjuvant chemotherapy in breast cancer[J].Chin General Practice,2012,15(36):4178-4182.[劉秋明,曹亞麗,吳曉波,等.乳腺癌分子分型與多西他賽密集新輔助化療療效及預(yù)后的關(guān)系研究[J]中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2012,15(36):4178-4182.]

6 Fang ZY.Breast Cancer[M].Beijing:Peking University Medical Press,2007:246-254.[方志沂,主編.乳腺癌[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2007:246-254.]

7 Huang DL.TEC program neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer observed[J].Hebei Med,2012,18(4): 519-521.[黃冬凌.局部晚期乳腺癌的新輔助化療TEC方案治療觀(guān)察[J].河北醫(yī)學(xué),2012,18(4):519-521.]

8 Fu Q,Xia S,Li CL,et al.Analysis of long-term cardiotoxicity of adjuvant trastuzumab therapy in HER2-positive breast cancer patients[J].Chin J Clin Oncol,2012,39(23):1952-1955.[付 強(qiáng),夏曙,黎春蕾,等.曲妥珠單抗輔助治療26例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者長(zhǎng)期心臟毒性觀(guān)察[J].中國(guó)腫瘤臨床,2012,39(23):1952-1955.]

9 Lazaridis G,Pentheroudakis G,Pavlidis N.Integrating trastuzumab in the neoadjuvant treatment of primary breast cancer:accumulating evidence of efficacy,synergy and safety[J].Crit Rev Oncol Hematol,2008,66(1):31-41.

10 Marty M,Cognetti F,Maraninchi D,et al.Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group[J].J Clin Oncol,2005,23(19):4265-4274.

11 Liao N,Zhang GC,Li XR,et al.A meta-analysis of neoadjuvent chemotherapy combined with trastuzumab for HER2-positive breast cancer[J].South Med Unive,2009,2(5):943-945.[廖 寧,張國(guó)淳,李學(xué)瑞,等.聯(lián)合曲妥珠單抗的新輔助化療方案用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的Meta分析[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,2(5):943-945.]

12 Mauri D,Pavlidis N,Ioannidis JP.Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer:a meta-analysis[J].J Natl Cancer Inst,2005,97(3):188-194.

13 Xu LH,Gu YJ.Application and evaluation of magnetic resonance imaging in the multidisciplinary treatment of breast cancer[J].China Oncology,2013,23(8):613-617.[許玲輝,顧雅佳.乳腺磁共振在乳腺癌診斷治療中的運(yùn)用[J].中國(guó)癌癥雜志,2013,23(8):613-617.]

14 Duan DD.Adverse reactions of trastuzumab and its treatment[J]. MMJC,2011,13(8):128-131.[段丹丹.曲妥珠單抗的不良反應(yīng)及處理[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2011,13(8):128-131.]

15 Baselga J,Norton L,Albanell J,et al.Recombinant humanized anti-HER2 antibody(Herceptin)enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER2/neu overexpressing human breastcancerxenografts[J].CancerRes,1998,58(13): 2825-2831.

（2013-09-23收稿）

（2014-01-27修回）

（本文編輯∶邢穎）

Efficacy observation of TCH/TAC neoadjuvant chemotherapy in treatment of HER-2 over-expressing breast cancer

Weicai CHEN,Jinsong HE,Huisheng WU,Min WANG,Shufen SONG,Xianming WANG
Correspondence to:Xianming WANG;E-mail:wxm60@yahoo.com.cn

Center for Breast Diseases Diagnosis and Treatment,the Second People's Hospital of Shenzhen,Shenzhen 518035,China

This work was supported by Shenzhen Municipal Project of Scientific Planning(No.201202026)

Objective:To observe the efficacy of neo-adjuvant chemotherapy with TCH and TAC regimens on the treatment of breast cancer caused by HER-2 over-expression.Methods:A total of 64 HER-2 over-expression breast cancer patients were randomly divided into two groups.In the group treated with the TCH regimen,39 patients underwent the Trastuzumab treatment combined with Docetaxel and Carboplatin.In the group treated with the TAC regimen,25 patients underwent therapy using Docetaxel,Epirubicin,and Cyclophosphamide.Neo-adjuvant chemotherapy was continued for six cycles until a comparison of the therapeutic effects was made.Results:The overall responses(OR)of patients in the two groups-TCG and TAC-were 94.9%(37/39)and 72%(18/25),respectively,P＜0.05.The pathologic complete responses(pCR)were 69.2%(27/39)and 32.0%(8/25),respectively,P＜0.05.No significant differences were observed between the two groups in terms of adverse reactions,such as cardiac dysfunction,bone marrow suppression,and liver function impairment.Conclusion:During the treatment of HER-2 over-expressing breast cancer patients with neoadjuvant chemotherapy,Trastuzumab combined with Docetaxel and Carboplatin showed a favorable efficacy and a high pCR rate.

breast cancer,neo-adjuvant chemotherapy,HER-2,Trastuzumab

10.3969/j.issn.1000-8179.20131484

陳偉財(cái) 副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)槿橄侔┩饪浦委煛?/p>

深圳市第二人民醫(yī)院甲乳外科（深圳市518035）

*本文課題受2012年深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：201202026）資助

王先明 wxm60@yahoo.com.cn

E-mail∶cwc0755@aliyun.com