江洪波

廣西桂東人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 梧州 543001

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月經(jīng)期癲癇的診療現(xiàn)狀

江洪波

廣西桂東人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 梧州 543001

月經(jīng)期；癲癇

女性由于存在著特殊的生理周期變化，導(dǎo)致女性癲癇患者在月經(jīng)期的癲癇發(fā)作與非月經(jīng)期的癲癇發(fā)作存在明顯差異。目前，國(guó)際上對(duì)月經(jīng)期癲癇(Catamenial Epilepsy)至今尚無統(tǒng)一的定義，而國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中對(duì)Catamenial Epilepsy的理解也不一致，混淆了月經(jīng)性癲癇及月經(jīng)期癲癇的概念。明確月經(jīng)期癲癇的概念及了解其發(fā)作機(jī)制，有助于女性癲癇患者在月經(jīng)期的合理用藥及癲癇發(fā)作的控制。

1 月經(jīng)期癲癇的概況

1885年Gowers首先報(bào)道Catamenial Epilepsy，Gowers在檢查了82例不同類型的癲癇女病人時(shí)發(fā)現(xiàn)，在月經(jīng)期發(fā)作頻率增加者占56%，非月經(jīng)期和月經(jīng)期發(fā)作頻率一致者占36%，月經(jīng)期無發(fā)作者占8%[1]。1977年Zaichiksna觀察了60例年齡16～40歲的女性癲癇病人，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者在月經(jīng)來潮前5～7 d，或在月經(jīng)來潮當(dāng)天，或在月經(jīng)結(jié)束后癲癇發(fā)作頻率增加。1993年Duncan將在月經(jīng)來潮前4 d至月經(jīng)來潮后6 d中出現(xiàn)癲癇發(fā)作頻率增加至少75%的女性癲癇發(fā)作定義為Catamenial Epilepsy[2]。1997年Herzog認(rèn)為月經(jīng)周期中癲癇發(fā)作呈周期性惡化，發(fā)作頻率比基礎(chǔ)頻率增加2倍以上，提示Catamenial Epilepsy可能，并將Catamenial Epilepsy分為3類：月經(jīng)期月經(jīng)性癲癇、排卵期月經(jīng)性癲癇和黃體功能不足月經(jīng)性癲癇[3]。由此可見，Duncan 把女性癲癇患者在圍月經(jīng)期出現(xiàn)癲癇發(fā)作惡化定義為Catamenial Epilepsy；Herzog將女性癲癇患者伴隨著月經(jīng)周期而規(guī)律出現(xiàn)的癲癇發(fā)作惡化定義為Catamenial Epilepsy，而不僅限于月經(jīng)期。目前，國(guó)內(nèi)大多數(shù)的研究及文獻(xiàn)報(bào)道的對(duì)象均為在圍月經(jīng)期癲癇發(fā)作惡化的女性癲癇患者，而月經(jīng)期癲癇的定義能夠更準(zhǔn)確、直觀反映女性癲癇患者在圍月經(jīng)期癲癇發(fā)作惡化的時(shí)間性特點(diǎn)。本文把Duncan 提出的女性圍月經(jīng)期癲癇發(fā)作惡化理解為月經(jīng)期癲癇，而將Herzog對(duì)Catamenial Epilepsy的解釋理解為月經(jīng)性癲癇。

2 月經(jīng)期癲癇的臨床表現(xiàn)

1956年Laidlow在研究中發(fā)現(xiàn)，女性癲癇患者在月經(jīng)來潮前2 d出現(xiàn)明顯的癲癇發(fā)作頻率增加。1976年Backstrom在詳細(xì)分析了7例女性癲癇患者后發(fā)現(xiàn)，這些病人有2個(gè)可靠的癲癇發(fā)作頻率增加高峰：第1個(gè)高峰是在月經(jīng)的開始(月經(jīng)來潮的當(dāng)天)，第2個(gè)高峰是月經(jīng)期的中間(排卵前期)。而從Gowers[1]首先報(bào)道月經(jīng)期癲癇發(fā)作，到Zaichiksna的觀察，以及Herzog[3]對(duì)月經(jīng)性癲癇的分類中都僅描述了癲癇發(fā)作頻率的增加，而少有癲癇發(fā)作的程度加重。事實(shí)上，仍有部分月經(jīng)期癲癇是以癲癇發(fā)作頻率增加伴發(fā)作嚴(yán)重程度增加或單純的發(fā)作嚴(yán)重程度增加表現(xiàn)為主，只是以癲癇發(fā)作頻率的增加為主要表現(xiàn)的月經(jīng)期癲癇更為常見。

3 月經(jīng)期癲癇的發(fā)病機(jī)制

月經(jīng)期癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)表明其發(fā)病與周期性變化的雌激素水平、孕激素水平、雌孕激素比值、神經(jīng)中樞的激素受體水平以及性激素對(duì)抗癲癇藥物代謝水平有關(guān)。

3.1 雌、孕激素水平及雌孕激素比值對(duì)月經(jīng)期癲癇的影響 絕大多數(shù)研究證實(shí)，月經(jīng)期癲癇發(fā)作同性激素有明顯關(guān)系。有關(guān)研究表明，雌激素對(duì)動(dòng)物和人類都具有促使癲癇發(fā)作的特點(diǎn)[4-5]。通過對(duì)小鼠海馬CA1區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可以增強(qiáng)谷氨酸的轉(zhuǎn)化，減弱γ-氨基丁酸(GABAA)的抑制作用，從而增加神經(jīng)元的異常放電。同時(shí)雌激素可通過延長(zhǎng)抑制性突觸后電流而減弱GABAA的抑制作用[6]。

孕激素可降低貓癲癇灶的放電，增強(qiáng)鼠的GABA的抑制作用，降低谷氨酸的興奮性，并可提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的癲癇發(fā)作閾值[7]。在另一些癲癇動(dòng)物模型，戊四氮作為癲癇誘導(dǎo)劑的作用90%可以被四氫孕酮所消除[8]。另有研究表明孕激素具有抗癲癇的作用，但發(fā)揮抗癲癇作用的主要物質(zhì)不是孕酮，而是孕酮的代謝產(chǎn)物5α-二氫孕酮和3α-羥基-5α-孕烷，其中主要是AP[9]。最新的研究表明， 31%的月經(jīng)性癲癇患者，特別是月經(jīng)期癲癇患者的癲癇發(fā)作惡化與孕激素水平降低有關(guān)[10]。

有學(xué)者認(rèn)為雌孕激素的比值與月經(jīng)性癲癇的相關(guān)性更大。1976年Backstrom測(cè)量了7個(gè)患者9個(gè)月經(jīng)周期中不同時(shí)間的雌二醇和孕酮水平，并計(jì)算E/P的值。在6個(gè)月經(jīng)周期中，E/P值和癲癇發(fā)作頻率呈正相關(guān)，在圍月經(jīng)期和排卵前期有一個(gè)高峰，在黃體中期出現(xiàn)低值。在3個(gè)無排卵周期中，癲癇發(fā)作頻率與雌二醇水平呈正相關(guān)，而此時(shí)孕激素的水平較低或不可測(cè)出，此時(shí)雌孕激素的比值也是最高的[11]。Herzog 以經(jīng)期性癲癇婦女為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)孕酮/雌二醇比率明顯減低，提示孕激素減少或雌激素增多與月經(jīng)期癲癇相關(guān)，卵巢激素的周期性變化可能影響癲癇發(fā)作的易感性[12]。

最近，研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞可以自分泌一些性激素，作用于周圍局部細(xì)胞，發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，所以有人認(rèn)為血清雌激素波動(dòng)不是經(jīng)期性癲癇的主要原因[13]。牛珂等[14]比較了癲癇患者與非癲癇患者血清雌激素水平，結(jié)果表明2組間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且月經(jīng)性癲癇發(fā)作的女性患者血清雌激素水平并未明顯增高，認(rèn)為血清中的雌激素水平波動(dòng)不足以構(gòu)成癲癇發(fā)作的影響因素。

3.2 神經(jīng)中樞的激素受體水平對(duì)月經(jīng)期癲癇的影響 李平等[15]發(fā)現(xiàn)藥物致癇大鼠大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)雌激素受體水平降低，而孕激素受體水平升高，提示雌、孕激素很可能通過與其受體作用而發(fā)揮致癇作用。牛珂等[14]研究也發(fā)現(xiàn)，非癲癇患者及男性患者海馬內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)β-ER的表達(dá)，而在26%女性癲癇患者中發(fā)現(xiàn)β-ER的表達(dá)，且在經(jīng)期發(fā)作組和非經(jīng)期發(fā)作組之間存在明顯差異，認(rèn)為β-ER的高表達(dá)可能是部分患者月經(jīng)期癲癇發(fā)作的原因之一。另有研究表明，孕激素的抗癲癇作用并不依賴于孕激素受體，敲除孕激素受體的小鼠中，孕激素仍可發(fā)揮抗癲癇作用，從而發(fā)現(xiàn)孕酮的代謝產(chǎn)物AP通過作用于GABAA受體的結(jié)合域而發(fā)揮作用。AP可以增強(qiáng)GABAA的抑制作用，降低神經(jīng)元的興奮性，提高癲癇發(fā)作的閾值，從而發(fā)揮抗癲癇作用[16]。

3.3 月經(jīng)期藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變 潘松青等[17]實(shí)驗(yàn)報(bào)道， 苯妥英月經(jīng)期消除速率大于排卵期，月經(jīng)期消除半衰期短于排卵期，月經(jīng)期苯妥英血藥濃度降低可能與其清除能力增強(qiáng)有關(guān)。很顯然，由于月經(jīng)期苯妥英清除能力增強(qiáng)所致的苯妥英血藥濃度降低可能是月經(jīng)期癲癇發(fā)作加重的原因之一。

4 月經(jīng)期癲癇的治療

目前，國(guó)際上還未對(duì)月經(jīng)期癲癇的治療方案作出統(tǒng)一的規(guī)定，其治療藥物主要是AEDs、性激素和乙酰唑胺(Acetazolamide，AZ)等。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為月經(jīng)期癲癇患者在使用AEDs治療時(shí)要特別強(qiáng)調(diào)以單藥治療為主，聯(lián)合使用AEDs的不良反應(yīng)比單藥治療不良反應(yīng)之和還要大。但基于潘松青，盧祖能等[17]的實(shí)驗(yàn)報(bào)道，作者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，階段性增加AEDs的劑量或聯(lián)合用藥對(duì)控制月經(jīng)期癲癇的發(fā)作是安全、有效的，但長(zhǎng)遠(yuǎn)的療效及安全性仍需大樣本研究證實(shí)[18]。

1988年Badalian的研究結(jié)果證實(shí)卵巢切除對(duì)月經(jīng)期癲癇的治療是無效的?？诜茉兴幫ǔ：写萍に睾忘S體激素。目前沒有證據(jù)表明口服避孕藥會(huì)增加癲癇的發(fā)作，也僅有個(gè)案報(bào)道口服避孕藥可改善癲癇的控制。

Mattson在以口服MPA治療月經(jīng)期癲癇的觀察中發(fā)現(xiàn)MPA能夠減少月經(jīng)期癲癇患者的癲癇發(fā)作，并未見嚴(yán)重不良事件，血清AEDs的濃度沒有受影響[19]。另有研究報(bào)道36例患者使用舌下孕酮治療超過18個(gè)月，4例患者完全緩解(seizure-free)，局灶性癲癇患者癲癇發(fā)作減少了68%，而全面性癲癇患者發(fā)作減少57%，在25%的患者癲癇發(fā)作增加或無變化[20]。在Herzog的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)3 a的臨床研究中，給予女性癲癇患者周期性口服孕激素，小部分女性患者中效果明顯，癲癇發(fā)作頻率下降50%以上[21]。

達(dá)那唑是一種合成雄激素衍生物，能夠產(chǎn)生高雄激素和低雌激素的水平，理論上有減少月經(jīng)期癲癇發(fā)作的作用，但目前尚無使用雄激素治療月經(jīng)期癲癇的報(bào)道。其他雌激素拮抗劑克羅米芬和絨毛膜促性腺激素類似物，這些方法可能會(huì)有效，但缺乏充分的研究，且并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高[22]。

乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制劑，各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)乙酰唑胺對(duì)各類癲癇均有效[23]。Lim[24]觀察發(fā)現(xiàn)，在20例接受乙酰唑胺治療的月經(jīng)性癲癇患者中，40%的患者在癲癇發(fā)作頻率上有減少50%，服用乙酰唑胺超過6～24個(gè)月后，僅15%的患者沒有效果。張玉愛[25]在對(duì)硝苯地平治療癲癇的觀察中發(fā)現(xiàn)，硝苯地平抗癲癇的總療效雖低于苯妥英鈉，但可使某些苯妥英納無效或癲癇持續(xù)狀態(tài)緩解。趙龍等[26]研究發(fā)現(xiàn)，硝苯地平是輔助治療月經(jīng)性癲癇的有效手段，但對(duì)患者的血清中雌二醇、孕酮水平無影響。另有文獻(xiàn)報(bào)道小劑量添加鹽酸氟桂利嗪治療女性月經(jīng)期癲癇有很好的效果，但鹽酸氟桂利嗪小劑量添加治療能否長(zhǎng)期應(yīng)用，仍需進(jìn)一步研究[27]。最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，尼莫地平同樣對(duì)月經(jīng)期癲癇有效，且對(duì)患者的血清孕酮和雌二醇水平無影響[28]。

5 總結(jié)

國(guó)際上對(duì)Catamenial Epilepsy至今尚無統(tǒng)一的定義，Herzog將女性癲癇患者伴隨月經(jīng)周期而規(guī)律出現(xiàn)的癲癇發(fā)作惡化定義為Catamenial Epilepsy，Duncan 則把女性癲癇患者在圍月經(jīng)期出現(xiàn)癲癇發(fā)作惡化定義為Catamenial Epilepsy。而在國(guó)內(nèi)，相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)Catamenial Epilepsy的理解也不一致。作者認(rèn)為，將Duncan 提出的Catamenial Epilepsy定義理解為月經(jīng)期癲癇，而將Herzog對(duì)Catamenial Epilepsy的定義理解為月經(jīng)性癲癇較為合適。月經(jīng)期癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，與周期性變化的雌激素水平、孕激素水平、雌孕激素比值、神經(jīng)中樞的激素受體水平以及性激素對(duì)抗癲癇藥物代謝水平有關(guān)。目前對(duì)于月經(jīng)期癲癇的治療方法，其有效性是基于小樣本非對(duì)照試驗(yàn)或觀察性研究，也沒有幾種治療方法的比較，仍需大樣本多中心的試驗(yàn)來確定哪一種治療方法最有效果。

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(收稿2013-07-09)

2014年國(guó)家級(jí)兒科神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨新進(jìn)展學(xué)習(xí)班通知

國(guó)家繼續(xù)教育項(xiàng)目小兒神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨新進(jìn)展培訓(xùn)班將于2014年4月25-27日在深圳市福田區(qū)雅楓國(guó)際酒店舉行。會(huì)議邀請(qǐng)北京大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)、中南大學(xué)、福建醫(yī)科大學(xué)、暨南大學(xué)和深圳市兒童醫(yī)院專家就兒科神經(jīng)病學(xué)熱點(diǎn)問題、新進(jìn)展講座。主要內(nèi)容有：腦電圖新進(jìn)展與管理，結(jié)節(jié)性硬化癥診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療新進(jìn)展，小兒顱內(nèi)感染(化腦、病腦)最新指南，癲癇持續(xù)狀態(tài)急救，癲癇外科神經(jīng)電生理定位與術(shù)中監(jiān)測(cè)，小兒癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病分子診斷，生酮飲食療法新進(jìn)展，神經(jīng)科學(xué)術(shù)論文撰寫，兒科藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理與治療藥物監(jiān)測(cè)。同期進(jìn)行學(xué)術(shù)會(huì)議，歡迎踴躍投稿。投稿范圍：小兒癲癇、顱內(nèi)感染、小兒腦癱、小兒神經(jīng)肌肉病、腦電圖、神經(jīng)遺傳代謝病、ADHD、抽動(dòng)障礙，孤獨(dú)癥等小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病。投稿格式：結(jié)構(gòu)式摘要1000字以內(nèi)，歡迎論著全文投稿。來稿需注明作者姓名、通訊地址、email、手機(jī)。投稿方式：電子郵件，word格式。主題：2014年深圳兒科神經(jīng)病學(xué)術(shù)會(huì)議投稿。郵件地址：epilepsycenter@vip.163.com。截稿日期：2014年4月10日。全文投稿格式按《中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志》投稿要求，雜志編委會(huì)挑選合格論著10篇發(fā)表。凡參會(huì)者可獲國(guó)家級(jí)醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育證書及Ⅰ類學(xué)分8分。注冊(cè)費(fèi)：1200元，研究生憑研究生證600元。食宿統(tǒng)一安排，費(fèi)用自理。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：廖建湘。聯(lián)系人：胡雁、吳勇。聯(lián)系電話：18718796805。主辦單位：深圳市醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育中心，深圳市兒童醫(yī)院和深圳市抗癲癇協(xié)會(huì)。日程：2014年4月25日?qǐng)?bào)到；26-27日全天交流，27日下午撤離。

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