譚小燕，況九龍，何麗蓉

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)在成年男性中的發(fā)病率為3%～7%，在成年女性中的發(fā)病率為2%～5%[1]。大量研究顯示，OSAHS與多種疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，如心臟疾病、糖尿病、性功能障礙、認(rèn)知功能障礙及慢性阻塞性肺疾病等[2-4]。

OSAHS是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與心腦血管疾病的發(fā)病率及死亡率密切相關(guān)，炎性反應(yīng)是其重要的病理生理過程。研究發(fā)現(xiàn)OSAHS與C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白介素6(interleukin-6，IL-6)等多種炎性因子密切相關(guān)[5]。OSAHS患者出現(xiàn)的慢性間斷缺氧癥狀，會(huì)導(dǎo)致活性氧激活，進(jìn)而引起核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)通路的激活，增加下游分子的表達(dá)，如使細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8等)、黏附分子、凝血因子及炎性趨化因子的分泌增加，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。但通過有效的治療〔如減肥、手術(shù)治療、持續(xù)正壓通氣(CPAP)〕后，多數(shù)OSAHS患者臨床癥狀得到改善，但長期效果不明顯[6-8]。然而這些有效治療是否能影響炎性因子的表達(dá)水平仍存在爭議，故本文旨在闡述臨床治療與OSAHS相關(guān)炎性因子的關(guān)系。

鏈接：

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)主要以在睡眠中出現(xiàn)反復(fù)的上呼吸道阻塞引起慢性間斷缺氧為特征，進(jìn)而引起白天嗜睡、口干、頭痛等臨床癥狀?？衫奂岸嘞到y(tǒng)，造成多器官損害，是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1 OSAHS與炎性因子

1.1 OSAHS與CRP CRP是一種由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白[5]，是一種重要的炎性因子，與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，目前認(rèn)為可能是通過激活I(lǐng)L-6發(fā)生作用。Basoglu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在OSAHS合并肥胖的患者中，CRP、瘦素及胰島素抵抗均明顯高于未患有OSAHS的患者。Yardim-Akaydin等[10]研究也發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清中CRP水平明顯高于對(duì)照組，并與缺氧時(shí)間、氧減指數(shù)相關(guān)；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)血清中CRP的表達(dá)與性別有關(guān)，在女性中的表達(dá)水平要明顯高于男性，這表明炎性反應(yīng)在女性O(shè)SAHS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用；同時(shí)，該研究還提到合并代謝綜合征的OSAHS患者CRP的表達(dá)水平明顯高于未合并代謝綜合征的患者。但是Van Eyck等[11]卻發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒血清CRP水平與肥胖的嚴(yán)重程度有關(guān)，與OSAHS及其嚴(yán)重程度無關(guān)，這點(diǎn)與成人不同?？赡苁且?yàn)橐韵聨讉€(gè)原因：(1)在Van Eyck等[11]研究中，120例患者中重度患兒僅有15例；(2)兒童OSAHS患者患病時(shí)間較成人短，可能是OSAHS的早期階段；(3)CRP的分泌受IL-6的影響，而IL-6由脂肪組織分泌，在Van Eyck等[11]及Yardim-Akaydin等[10]研究中CRP的表達(dá)與肥胖有關(guān)，這表明肥胖是增加CRP水平的有力預(yù)測指標(biāo)。

1.2 OSAHS與TNF-α TNF系統(tǒng)屬于炎癥系統(tǒng)的一部分[5]，主要包括TNF-α、TNF-β及其跨膜受體和可溶性受體。TNF-α是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種多功能細(xì)胞因子。Qian等[12]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清中的TNF-α水平明顯高于正常人，且OSAHS合并高血壓組的水平更高。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在慢性間斷缺氧的老鼠中，促炎性因子TNF-α、IL-6的表達(dá)水平明顯升高，且與慢性缺氧的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，這些炎性反應(yīng)與胰島素抵抗及糖耐量亦關(guān)系密切[13]。Gozal[14]在兒童OSAHS患者中也發(fā)現(xiàn)血清TNF-α水平明顯高于正常對(duì)照組，且與嚴(yán)重程度相關(guān)。而Alexopoulos等[15]在對(duì)希臘兒童的研究中卻發(fā)現(xiàn)TNF-α與OSAHS的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)關(guān)系，但是與體質(zhì)指數(shù)(BMI)相關(guān)，這表明肥胖與TNF-α在OSAHS患者中的表達(dá)有關(guān)。

1.3 OSAHS與IL-6 IL-6是單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞參與分泌的一種多基因、多效應(yīng)的促炎性因子[5]。一項(xiàng)多種族隊(duì)列研究顯示，IL-6與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)，增加IL-6的水平，可能促進(jìn)血管炎性改變及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成[16]。一項(xiàng)對(duì)18個(gè)研究進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清中IL-6水平明顯高于對(duì)照組[17]。Arnardottir等[18]對(duì)冰島454例OSAHS患者進(jìn)行研究，同時(shí)發(fā)現(xiàn)BMI比內(nèi)臟脂肪體積對(duì)IL-6及CRP的影響更大，血清IL-6水平與OSAHS的嚴(yán)重程度和缺氧程度更相關(guān)，而不是呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)的大小。當(dāng)對(duì)患者按肥胖程度分組時(shí)發(fā)現(xiàn)，BMI≤30 kg/m2時(shí)，IL-6、CRP與OSAHS嚴(yán)重程度相關(guān)，但是這種相關(guān)性在BMI<30 kg/m2的OSAHS患者中表現(xiàn)如何目前還缺乏相關(guān)研究。這些結(jié)果表明，肥胖與OSAHS及炎性因子的關(guān)系復(fù)雜，仍需進(jìn)一步研究。

2 OSAHS的治療

2.1 一般治療 OSAHS的一般治療主要包括減肥、改變體位等。在OSAHS的診療指南中，減肥被認(rèn)為是一種基本而重要的治療手段[19]。研究顯示，肥胖與多個(gè)炎性遞質(zhì)密切相關(guān)，如CRP、IL-6等，且參與OSAHS心血管疾病的進(jìn)展[20]。那么通過減肥能否下調(diào)OSAHS體內(nèi)炎性因子水平，改善臨床癥狀，降低AHI呢？Sahlman等[21]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者體內(nèi)的炎性因子CRP、IL-6與體質(zhì)量有關(guān)，隨著體質(zhì)量的下降體內(nèi)炎性因子水平下降。非肥胖OSAHS患者在進(jìn)行2個(gè)月的減肥鍛煉后，AHI未見明顯改善，CRP也無明顯改變，且在參考范圍內(nèi)，而體質(zhì)量正常是導(dǎo)致CRP無明顯變化的原因[22]。雖然該研究僅進(jìn)行2個(gè)月的減肥鍛煉，較之前的研究時(shí)間短，但兩個(gè)研究說明肥胖可能是導(dǎo)致體內(nèi)炎性因子增加的原因，OSAHS疾病本身可能不會(huì)導(dǎo)致CRP變化[23]。然而Kardassis等[24]通過對(duì)19例行減肥手術(shù)后的肥胖OSAHS患者進(jìn)行10年的隨訪研究，證實(shí)肥胖型OSAHS患者經(jīng)過減肥手術(shù)后體質(zhì)量減輕，AHI及IL-6、TNF-α、CRP水平均明顯下降，臨床癥狀改善，心臟功能增強(qiáng)，但是后期隨訪患者臨床癥狀改善效果不理想。減輕體質(zhì)量對(duì)于OSAHS是重要的治療方法，通過改善體質(zhì)量下調(diào)炎性因子的水平，從而改善內(nèi)皮功能。OSAHS機(jī)制復(fù)雜多樣，雖然通過單純的減輕體質(zhì)量可改善OSAHS癥狀，但是仍需更多的研究闡明不同的炎癥機(jī)制及作用途徑。

2.2 手術(shù)治療 目前手術(shù)治療不作為OSAHS患者的首選治療方法。但對(duì)于兒童OSAHS患者，扁桃體肥大是其產(chǎn)生此類疾病的重要原因，通過手術(shù)治療可以有效改善OSAHS患兒AHI及臨床癥狀[19]，那么其對(duì)體內(nèi)炎性因子的影響如何呢？Chu等[25]對(duì)90例患有OSAHS的肥胖兒童進(jìn)行扁桃體切除術(shù)后，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個(gè)月AHI明顯下降，BMI未見明顯變化，而IL-6及TNF-α水平也未見明顯變化，這可能是因?yàn)镮L-6及TNF-α水平受肥胖因素的影響。Eun等[26]對(duì)51例確診為OSAHS的成人患者進(jìn)行腭咽成形及舌根射頻消融術(shù)，術(shù)后4周，患者臨床癥狀改善，神經(jīng)功能缺損度(ESS)評(píng)分下降，雖BMI沒有改變，但體內(nèi)炎性因子IL-6、TNF-α水平較術(shù)前下降，且改變的比例與OSAHS的嚴(yán)重程度無關(guān)。這與Chu等[25]研究不同，可能是因?yàn)槌扇撕喜⑵渌膊?，其炎性因子的改變可能與其他疾病相關(guān)，因此需要進(jìn)一步研究。

2.3 持續(xù)正壓通氣(CPAP) CPAP是OSAHS首選的治療方式[19]。CPAP可以明確改善OSAHS患者的臨床癥狀及降低AHI。近年來，越來越多的研究表明，OSAHS患者通過CPAP治療減輕了全身炎性反應(yīng)。Schiza等[27]對(duì)528例新診斷OSAHS患者通過6個(gè)月有效的CPAP治療，分別在治療后3、6、12個(gè)月測定CRP水平，均下降。Friedman等[28]對(duì)10項(xiàng)研究，共325例患者進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者在接受平均4個(gè)月的CPAP治療(1～6個(gè)月)后，CRP明顯下降。這與之前Schiza等[27]研究相似。有研究也持相反觀點(diǎn)，Drummond等[29]對(duì)98例男性O(shè)SAHS患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者血清中CRP水平明顯高于正常人，但是無論是短期還是長期的CPAP治療，血清CRP及IL-6水平均未見明顯改善。那么CPAP治療對(duì)于炎性因子TNF-α影響如何呢？Hegglin等[30]對(duì)12例女性及54例男性O(shè)SAHS患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的TNF-α水平較正常人高，且經(jīng)過8個(gè)月的CPAP治療后，TNF-α水平在男性患者中明顯下降，而在女性患者中卻沒有改變，然而這種性別差異也可能是因?yàn)榕曰颊呃龜?shù)較少，最終影響結(jié)果。有趣的是在男性患者中，盡管CPAP治療的依從性不高，但仍能降低TNF-α水平。但是Karamanli等[31]研究顯示，35例OSAHS患者經(jīng)CPAP治療后血清中TNF-α無明顯改變，這與Hegglin等[30]研究不一致，可能是由于病例標(biāo)本較少，且患者可能合并心血管等其他疾病，最終影響結(jié)果。Kohler等[32]將100例OSAHS患者隨機(jī)分為治療組(4周的CPAP治療)及亞治療組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)CPAP治療后，血清中IL-6及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平未見明顯改善，這可能是由于CPAP治療時(shí)間不夠，且可能有其他因素影響結(jié)果，如肥胖等。而Xie等[33]對(duì)35個(gè)研究，共1 985例患者進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者通過CPAP治療后IL-6、CRP、TNF-α等炎性標(biāo)志物水平可下降。OSAHS患者發(fā)生的上氣道阻塞所致的慢性間斷缺氧是激活炎性通路的重要機(jī)制，通過CPAP治療可以改善氣道阻塞癥狀，但是現(xiàn)在仍有較多研究表明，CPAP只能短期改善臨床癥狀及炎性反應(yīng)，遠(yuǎn)期效果仍不滿意，在持續(xù)有效的CPAP治療后，仍存在全身炎性反應(yīng)，從而影響患者預(yù)后。主要原因有以下3點(diǎn)：(1)影響炎性因子的因素眾多，如肥胖等，有很多病例可能有合并癥，最終影響結(jié)果；(2)部分研究樣本較少，且隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不多；(3)CPAP治療的依從性低，但是經(jīng)CPAP治療多久能改善炎性反應(yīng)，尚不可知，仍需進(jìn)一步研究。

2.4 其他治療 上述一些常規(guī)治療的療效及依從性等不盡如人意，人們?cè)诜e極尋找新的治療方法，如下頜肌電刺激、口腔矯正器、牙托、局部手術(shù)矯形等。研究發(fā)現(xiàn)通過下頜電刺激、口腔矯正器等治療后可以有效緩解患者嗜睡、睡眠紊亂等臨床表現(xiàn)，并可以改善血壓，降低心血管疾病等并發(fā)癥發(fā)病率[34-35]。但對(duì)于炎性因子的影響如何，目前國內(nèi)外相關(guān)的研究較少，需要更深入的研究。

綜上所述，OSAHS與炎性因子的關(guān)系密切，炎性因子參與OSAHS患者心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展。通過積極有效的治療，可以改善患者癥狀及降低體內(nèi)炎性因子水平，減少后期并發(fā)癥。但由于OSAHS致病的病理生理機(jī)制的復(fù)雜性，臨床上治療手段的有限性及患者對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)不足，炎性反應(yīng)作為OSAHS形成的主要病理生理過程，在OSAHS的發(fā)病中具體影響尚未被闡述清楚，有待進(jìn)一步研究。通過對(duì)OSAHS的積極治療，能否改善炎性反應(yīng)仍存在一些爭議，需進(jìn)一步證實(shí)。

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