宋 佳，張曉嵐

腸纖維化是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的并發(fā)癥，其主要病理表現(xiàn)為以膠原為主的細(xì)胞外間質(zhì)(extracellular matrix，ECM)在腸組織的過度合成和異常沉積。其中，潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)以直腸和結(jié)腸的淺表性炎癥病變?yōu)橹鳎淠c纖維化一般只限于粘膜下層;而克羅恩病(Crohn disease，CD)則是以全腸道均可受累的透壁性炎癥為特征，導(dǎo)致腸壁各解剖層均發(fā)生ECM異常沉積，最終形成腸道狹窄、發(fā)生腸梗阻［1-3］，嚴(yán)重影響著患者生活質(zhì)量。

腸纖維化的主要效應(yīng)細(xì)胞是腸肌成纖維細(xì)胞。在炎癥初期，大量腸成纖維細(xì)胞的出現(xiàn)是損傷愈合的征象，其活化轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞導(dǎo)致自身過度增殖，分泌大量以膠原為主的ECM和細(xì)胞因子，被認(rèn)為是腸纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。本文就腸肌成纖維細(xì)胞的生物學(xué)特征、腸肌成纖維細(xì)胞的分化、其在IBD相關(guān)腸纖維化發(fā)生中的作用做一綜述。

1 腸肌成纖維細(xì)胞的生物學(xué)特征

肌成纖維細(xì)胞于人類胚胎的第21周出現(xiàn)，小鼠胚胎的第18.5天出現(xiàn)［4］。腸肌成纖維細(xì)胞主要包括 Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal，ICC)和腸上皮下肌成纖維細(xì)胞(intestinal subepithelial myofibroblast，ISEMF)。ICC定位于腸組織的粘膜下層、粘膜固有層和肌層，其主要功能是作為胃腸平滑肌蠕動的起搏器，促進(jìn)電信號活動和傳播，調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞、免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)及纖維化。ISEMF定位于腸粘膜固有層，其主要功能是參與粘膜的生長和發(fā)育，保護(hù)和促進(jìn)傷口愈合、纖維化，免疫與炎癥，水和電解質(zhì)運輸。電鏡下，腸肌成纖維細(xì)胞成梭形或星狀，其細(xì)胞膜成小凹狀，細(xì)胞含大量的胞質(zhì)和細(xì)胞周基質(zhì)，內(nèi)部有大量可以產(chǎn)生膠原顆粒的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體。Bard等研究顯示固有層肌成纖維細(xì)胞和血管周平滑肌細(xì)胞來自絨毛膜中皮層。腸肌成纖維細(xì)胞之間通過縫隙連接和包含鈣粘蛋白的特異性緊密連接相聯(lián)系，并通過纖維連接和非基膜結(jié)構(gòu)與周圍基質(zhì)聯(lián)系。腸肌成纖維細(xì)胞所表達(dá)的平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)和波形蛋白(vimentin)呈陽性、平滑肌肌球蛋白呈陰性，平滑肌肌球蛋白和纖維連接蛋白表達(dá)呈陽性、結(jié)蛋白(desmin)呈弱陽性或陰性。另外，腸肌成纖維細(xì)胞還有一些非典型的標(biāo)志分子，如胸腺細(xì)胞分化抗原(the thymus cell differentiation antigen，Thy)-1、成纖維細(xì)胞特異蛋白(fibroblasts special proteins，F(xiàn)SP)-1、黑色素瘤軟骨素硫酸蛋白多糖(melanoma cartilage element sulfuric acid protein polysaccharide，MCSP)、成纖維細(xì)胞活化蛋白(fibroblast activation protein，F(xiàn)AP)等。

2 腸肌成纖維細(xì)胞的分化

炎癥和損傷時多種細(xì)胞可向腸肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，其中，靜息的成纖維細(xì)胞或星狀細(xì)胞的活化、血管周平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化、上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)、內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(endothelial to mesenchymal transition，EnoMT)及骨髓來源的干細(xì)胞轉(zhuǎn)化(CD14+單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為循環(huán)的CD34+纖維細(xì)胞，再變?yōu)殪o息的CD34+纖維細(xì)胞)是其轉(zhuǎn)化的幾種主要方式。肌成纖維細(xì)胞通過各種機制而活化，包括免疫和非免疫細(xì)胞的旁分泌途徑、肌成纖維細(xì)胞的自分泌途徑、微生物與Toll樣受體(toll-like receptors，TLRs)等識別受體途徑，如結(jié)合產(chǎn)生的病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)［5］。調(diào)節(jié)腸肌成纖維細(xì)胞活化的主要可溶性因子包括:生長因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF β1)、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)、血小板衍化生長因子 I(platelet derived growth factor，PDGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF-Ⅰ)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)等;細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-13、IL-17、IL-23、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等;趨化因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1(macrophage inflammatory protein 1，MIP-1)等;血管因子如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)的成分。

2.1 PAMPs 腸道細(xì)菌表達(dá)PAMPs(脂多糖、細(xì)菌DNA、雙鏈RNA)，它能與免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞外的TLRs結(jié)合，從而介導(dǎo)MyD88依賴性或非依賴性信號途徑。研究證實 TLR2、3、4、6、7在 CD 患者分離的腸成纖維細(xì)胞表達(dá)增加，它們通過各自的細(xì)菌配體抗原激活，促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化。另外，暴露于TLR配體的人類腸肌成纖維細(xì)胞的纖維蛋白表達(dá)增加、α-SMA表達(dá)上調(diào)。因此，PAMPs-TLRs途徑是腸肌成纖維細(xì)胞活化的機制之一。

2.2 TGF-β1/果蠅反向同源序列(drosophila mothers against decapentaplegic，Smad) TGF-β 是存在于所有細(xì)胞中的多功能多肽激素。TGF-β1的促增殖作用包括促進(jìn)ECM細(xì)胞的聚集和活化、EMT和EndoMT。TGF-β1與其受體1結(jié)合，磷酸化特異性受體活化Smad(Smad2和Smad3)，與中介體Smad(Smad4)形成復(fù)合物。Smad2或3/Smad4復(fù)合物通過胞漿輸入蛋白轉(zhuǎn)至核內(nèi)，可作為轉(zhuǎn)錄因子直接結(jié)合DNA或與DNA結(jié)合蛋白連接。另一類Smad蛋白為抑制性Smads，如 Smad6或 Smad7，通過干擾 Smad2/3結(jié)合為活化的受體復(fù)合物拮抗TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

通過cDNA微陣列/啟動子反式活化方法，一些新Smad基因靶點被識別，包括I型膠原(collagen type I，Col1)A1、Col3Α1、Col5A2、Col6A1、Col6A3 和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase I，TIMP-1)，暗示Smad信號途徑在一些纖維狀膠原基因的活化中起重要作用。大約還有60個ECM相關(guān)基因也被識別，介導(dǎo)早期下調(diào)TGF-β基因靶點。

Brenmoehl等［6］研究顯示 TGF-β1干預(yù)原代人結(jié)腸成纖維細(xì)胞后α-SMA和纖維連接蛋白表達(dá)增加，表明TGF-β1誘導(dǎo)腸成纖維細(xì)胞活化。通過對TGF-β1過表達(dá)小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，大量的腸成纖維細(xì)胞在腸道聚集，腸壁增厚，這可能是TGF-β1直接的作用，也可能是其與CTGF、PDGF和IGF-1的協(xié)同作用。發(fā)生腸梗阻的CD患者腸組織中TGF-β1和CTGF轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)支持了TGF-β1的間接作用［7］。提示TGF-β1與其它細(xì)胞因子的協(xié)同作用是促進(jìn)腸成纖維細(xì)胞向腸肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化并發(fā)生增殖上調(diào)的決定性因素。

2.3 CTGF、PDGF、IGFs CTGF是富含半胱氨酸促有絲分裂多肽，由TGF-β活化的成纖維細(xì)胞分泌。其包含兩個結(jié)構(gòu)域，C端的肝素結(jié)合結(jié)構(gòu)域?qū)Τ衫w維細(xì)胞的增殖和黏附起了重要作用，N端的生長因子結(jié)合結(jié)構(gòu)域主要調(diào)節(jié)肌成纖維細(xì)胞的分化和膠原的合成。在成年哺乳動物中，CTGF作為TGF-β的下調(diào)因子作用于結(jié)締組織，刺激成纖維細(xì)胞增殖。TGF-β的生物活性復(fù)雜，CTGF可能作為更特異性的靶點選擇性干預(yù)腸纖維化中結(jié)締組織形成的過程。PDGF由2條二硫鍵連接的相關(guān)肽鏈組成，主要由巨核細(xì)胞生成。內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞也合成PDGF。在PDGF家族，主要是PDGF-Ⅱ刺激腸成纖維細(xì)胞激活和增殖［8］。IGFs(IGF-Ⅰ和-Ⅱ)分別是由70和67個氨基酸單鏈組成的多肽。IGF-Ⅰ主要是出生后的胰島素因子。研究顯示在腸組織中，IGF-Ⅰ以自分泌形式作用于腸間質(zhì)細(xì)胞，調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的增殖。

2.4 RAS RAS成分在成人結(jié)腸組織都有表達(dá)。在結(jié)腸的許多細(xì)胞，如上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和炎細(xì)胞均表達(dá)血管緊張素Ⅱ受體。小鼠、大鼠的實驗性結(jié)腸炎模型的結(jié)腸的血管緊張素Ⅱ表達(dá)增加支持了RAS在腸炎及其纖維化中對腸肌成纖維細(xì)胞的活化作用［9］。對三硝基苯磺酸(2，4，6-trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS)誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎模型研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素肽原基因缺陷小鼠的急性結(jié)腸炎較野生型小鼠的結(jié)腸炎發(fā)病程度輕［10］。研究顯示，血管緊張素Ⅱ和TGF-β1在發(fā)生纖維化和狹窄的腸組織中過表達(dá)，尤其是CD。局部血管緊張素Ⅱ活化明顯刺激TGF-β1的產(chǎn)生。研究表明，低鹽飲食和非致命的輻射上調(diào)了腸隱窩周圍的肌成纖維細(xì)胞α-SMA的表達(dá)，卡托普利可以抑制這個過程。

2.5 IL-1和IL-33 IL-1作為促炎因子家族成員之一隨著組織損傷表達(dá)而增加。除了在急慢性炎癥中的作用，IL-1參與炎癥后的組織重塑。IL-1通過各種機制導(dǎo)致慢性腸炎相關(guān)纖維化形成，如調(diào)節(jié)腸肌成纖維細(xì)胞活化，誘導(dǎo)趨化因子IL-8、MCP-1和基質(zhì)金屬膠原酶(matrix metalloproteinase，MMP)分泌。而且，IL-1聯(lián)合TNF和干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)能增加TGF-β誘導(dǎo)的EMT。

最新研究表明，IL-33，一種新的IL-1家族成員，促進(jìn)潛在的Th2反應(yīng)，誘導(dǎo)黏膜炎癥，導(dǎo)致纖維化和血管化生［11-13］。其主要來源之一是腸上皮下肌成纖維細(xì)胞，與其激活子TLR-3結(jié)合進(jìn)而活化肌成纖維細(xì)胞和血管周平滑肌細(xì)胞。

2.6 TNF-α TNF-α在CD和UC患者的腸組織大量表達(dá)。TNF-α能促進(jìn)腸肌成纖維細(xì)胞有絲分裂和擴大炎癥部位，因此增強其它炎癥介導(dǎo)因子的表達(dá)，如IL-1β和IL-6，活化NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增加細(xì)胞因子、酶、黏附因子表達(dá)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究表明腫瘤壞死因子受體2(tumor necrosis factor recepter 2，TNFR 2)對TNF-α誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積是必需的。另外，TNF-α能夠誘導(dǎo)TIMP-1表達(dá)并降低MMP-2活性和減少膠原分解。而且，TNF-α能夠協(xié)同IGF-Ⅰ刺激腸肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原產(chǎn)生。

2.7 IL-4和IL-13 Th2因子如IL-4和 IL-13在纖維化過程中表達(dá)增加，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化和增殖為肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致膠原生成。在TNBS結(jié)腸炎模型中，纖維化形成依賴于IL-13與其受體結(jié)合誘導(dǎo)TGF-β產(chǎn)生。同樣，IL-13信號通路被抑制，TGF-β產(chǎn)生減少，纖維化則不再發(fā)生。可溶IL-13Rα2-Fc是IL-13的高度有效的誘騙受體，能減輕已建立的纖維化疾病的發(fā)展。IL-4和IL-13似乎促進(jìn)CD14+外周血單核細(xì)胞向纖維細(xì)胞分化，但不誘導(dǎo)其增殖。

2.8 IL-17和IL-23 研究表明使用P40肽鏈疫苗靶向IL-23可改善TNBS誘導(dǎo)的急慢性小鼠結(jié)腸炎的膠原沉積。IL-17被發(fā)現(xiàn)是腸間質(zhì)細(xì)胞的潛在激活劑，尤其是肌成纖維細(xì)胞。IL-17通過 NF-κB和MAPK途徑活化刺激ISEMF分泌IL-6、IL-8和MCP-1。IL-17協(xié)同IL-1β或TNF-α提高ISEMF的分泌，尤其是IL-17協(xié)同TNF-α刺激IL-6分泌明顯升高。

在與炎癥細(xì)胞如嗜酸性細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T細(xì)胞直接聯(lián)系中，腸成纖維細(xì)胞也活化增殖［14-15］。除了活化增殖，腸成纖維細(xì)胞可在炎癥介質(zhì)的趨化作用下遷移至受損組織。IBD粘膜存在誘導(dǎo)腸成纖維細(xì)胞遷移的分子，包括纖維連接蛋白(被認(rèn)為是最具潛能的趨化因子)、PDGF、IGF-1、EGF 和 TGF-β1。最近研究表明前列腺素E2通過其受體EP3或EP2/4分別直接或間接促進(jìn)腸成纖維細(xì)胞的遷移［16］。TNF-α和IFN-γ能在體外減少腸成纖維細(xì)胞的遷移，可能導(dǎo)致腸成纖維細(xì)胞停留在體內(nèi)的炎癥部位。

3 腸肌成纖維細(xì)胞在IBD相關(guān)腸纖維化中的作用

3.1 腸肌成纖維細(xì)胞介導(dǎo)腸道免疫反應(yīng) IBD動物模型的研究不僅已證明腸成纖維細(xì)胞表面存在的TLRs在其活化中的作用，也揭示了病原介導(dǎo)腸成纖維細(xì)胞活化和纖維化進(jìn)程的緊密關(guān)系。腸粘膜免疫反應(yīng)除了上皮細(xì)胞屏障腸道抗原及免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞)與遺漏的腸道抗原發(fā)生免疫反應(yīng)外，非免疫細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞)也可參與腸道免疫反應(yīng)，即TLRs組成的固有免疫反應(yīng)。人類CD90+腸肌成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表達(dá)TLRs，發(fā)揮APCs的作用。它們的數(shù)量是固有層單核數(shù)量的30%。腸成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的TLR4結(jié)合配體后上調(diào)了促炎因子和黏附分子，如細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1的表達(dá)，導(dǎo)致專職免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的招募，從而導(dǎo)致炎癥后纖維化。Bdora等［17］研究揭示，與人類成熟腸成纖維細(xì)胞相比，人類胎兒腸肌成纖維細(xì)胞對脂多糖反應(yīng)性更高，通過TLR4途徑介導(dǎo)IL-8分泌。腸肌成纖維細(xì)胞的TLR活化還誘導(dǎo)CXC趨化因子8的分泌增加，進(jìn)而促進(jìn)血管化生導(dǎo)致腸纖維化形成。

3.2 腸肌成纖維細(xì)胞增強炎癥細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用 人類結(jié)腸上皮下肌成纖維細(xì)胞(subepithelial myofibroblast，SEMF)在IL-1β和 TNF-α誘導(dǎo)下表達(dá)IL-23 p19亞單位，其能活化巨噬細(xì)胞。IL-12和 IL-23通過 IL-12p40鏈與IL-12β1亞單位結(jié)合，分別促使Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化。IL-23聯(lián)合抗IL-4和抗IFN-γ是最具潛能的促進(jìn)Th17細(xì)胞產(chǎn)生。由腸成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β啟動先天CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化［18］。IL-23缺乏時 TGF-β 誘導(dǎo) Th17細(xì)胞增殖。人類結(jié)腸SEMF在IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)下表達(dá)IL-32α，IL-32α 誘導(dǎo)NF-κB 活化，從而產(chǎn)生促炎因子［19］。Irina等［20］研究表明人類結(jié)腸肌成纖維細(xì)胞在IL-2存在下促進(jìn)CD4+CD25highFoxp3+的Treg細(xì)胞增殖，維持腸道黏膜免疫耐受。有研究顯示成纖維細(xì)胞在炎癥微環(huán)境中過度增殖導(dǎo)致炎癥不能及時消退，是炎癥慢性化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.3 腸肌成纖維細(xì)胞促進(jìn)腸纖維化發(fā)生 腸肌成纖維細(xì)胞合成的細(xì)胞因子和ECM構(gòu)成了IBD相關(guān)腸纖維化的重要因素。腸肌成纖維細(xì)胞分泌的促纖維化的細(xì)胞因子包括 TGF-β1、CTGF、IGF-Ⅰ等。體內(nèi)外實驗均證實發(fā)生纖維化的腸組織TGF-β1表達(dá)較正常腸組織顯著增高，其持續(xù)過度表達(dá)導(dǎo)致腸道中ECM的積聚、重塑。腸壁粘膜的TGF-β1不僅可以直接刺激粘膜層、粘膜下層、固有層間質(zhì)細(xì)胞的纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)、I、III、IV 等多型膠原的mRNA表達(dá)增高，而且刺激腸間質(zhì)細(xì)胞過度表達(dá)粘附分子及血管內(nèi)皮生長因子、CTGF等促纖維化因子。在膠原大量合成時TGF-β1抑制ECM降解酶，即MMP和纖溶酶原蛋白酶的活性，通過刺激TIMP的產(chǎn)生而抑制MMP的表達(dá)。Medina等［21］研究顯示TGF-β1上調(diào)了大鼠腸粘膜層肌成纖維細(xì)胞TGF-β1受體激活素受體樣激酶5、TIMP-1和Col1的表達(dá)。CTGF在CD纖維化腸壁組織中有很高的特異性表達(dá)。研究顯示，CD腸組織樣本與正常對照組比較，89%CD患者CTGF mRNA表達(dá)是正常組5倍以上。CTGF能夠上調(diào) TGF-β1的生物活性、增加ECM聚集、促進(jìn)組織纖維化效應(yīng)，CTGF的存在可提高低濃度TGF-β1與其受體的結(jié)合力，提升 TGF-β1的促纖維化效應(yīng)。亦有研究顯示IGF-Ⅰ與膠原沉積和纖維化相關(guān)。在實驗性腸纖維化動物模型和CD患者的腸組織中IGF-Ⅰ表達(dá)上調(diào);在大鼠實驗性腸炎模型中，IGF結(jié)合蛋白(IGF binding proteins，IGFBPs)和膠原表達(dá)上調(diào)，膠原酶表達(dá)下調(diào)，表明IGF-Ⅰ在IGFBPs介導(dǎo)下，在腸炎膠原合成中的重要作用。在腸壁炎癥致纖維化形成過程中，TGF-β1還可上調(diào)IGF-Ⅰ mRNA的表達(dá)，TGF-β1和 IGF-Ⅰ是序貫、而非同時起作用的。ECM過度沉積是腸纖維化和梗阻形成的先決條件，但這種聚集不是純粹的被動的過程。事實上，ECM可發(fā)送調(diào)節(jié)信號給免疫和非免疫細(xì)胞，它是主動的內(nèi)源性腸炎的誘導(dǎo)劑。例如，粘多糖透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)介導(dǎo)這種獨特功能。在生理條件下，透明質(zhì)酸為大分子聚合物，但炎癥時這種大分子結(jié)構(gòu)裂解為小分子片段，小分子片段結(jié)合并活化TLR2和TLR4誘導(dǎo)固有免疫。HA可能也直接影響纖維化過程。大量研究表明大分子HA抑制腸成纖維細(xì)胞遷移和增殖，然而小片段HA通過重構(gòu)細(xì)胞和促進(jìn)血管化促進(jìn)傷口愈合［22］。HA片段可能也促進(jìn)腸成纖維細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。文獻(xiàn)報道等［23-27］的研究定義了纖維化和傷口愈合是個階段的過程，表明HA對TGF-β1誘導(dǎo)腸肌成纖維細(xì)胞分化是必需的，是纖維化的早期階段。同樣，層粘連蛋白、IV型膠原、纖維蛋白片段也能調(diào)節(jié)腸肌成纖維細(xì)胞遷移和增殖。而且，ECM能固定、儲存和釋放細(xì)胞因子和趨化因子。TNF-α結(jié)合纖連蛋白和層粘連蛋白，堿性成纖維細(xì)胞生長因子和TGF-β1與各種其它ECM相互結(jié)合。

4 小結(jié)

腸肌成纖維細(xì)胞是IBD相關(guān)腸纖維化形成的關(guān)鍵細(xì)胞，通過其合成的ECM及細(xì)胞因子，構(gòu)成了腸纖維化的基本要素，同時，IBD的病理狀態(tài)也為腸肌成纖維細(xì)胞的活化提供了必要條件。另外，腸肌成纖維細(xì)胞也促進(jìn)了炎癥細(xì)胞的生物學(xué)功能，它們間的相互作用復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究，從而為IBD及其相關(guān)腸纖維化的發(fā)生、發(fā)展提供新思路。

［1］ Rieder F，F(xiàn)iocchi C.Intestinal fibrosis in IBD--a dynamic，multifactorial process［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2009，6(4):228-235.

［2］ Fiocchi C，Lund PK.Themes in fibrosis and gastrointestinal inflammation［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2011，300(5):G677-G683.

［3］ Shelley-Fraser G，Borley NR，Warren BF，et al.The connective tissue changes of Crohn′s disease［J］.Histopathology，2012，60(7):1034-1044.

［4］ McLin VA，Henning SJ，Jamrich M.The role of the visceral mesoderm in the development of the gastrointestinal tract［J］.Gastroenterology，2009，136(7):2074-2091.

［5］ Speca S，Giusti I，Rieder F，et al.Cellular and molecular mechanisms of intestinal fibrosis［J］.World J Gastroenterol，2012，18(28):3635-3661.

［6］ Brenmoehl J，Miller SN，Hofmann C，et al.Transforming growth factor-beta 1 induces intestinal myofibroblast differentiation and modulates their migration［J］.World J Gastroenterol，2009，15(12):1431-1442.

［7］ Burke JP，F(xiàn)errante M，Dejaegher K，et al.Transcriptomic analysis of intestinal fibrosis-associated gene expression in response to medical therapy in Crohn′s disease［J］.Inflamm Bowel Dis，2008，14(9):1197-1204.

［8］ Rieder F，F(xiàn)iocchi C.Intestinal fibrosis in inflammatory bowel disease:progress in basic and clinical science［J］.Curr Opin Gastroenterol，2008，24(4):462-468.

［9］ Katada K，Yoshida N，Suzuki T，et al.Dextran sulfate sodium-induced acute colonic inflammation in angiotensin II type 1a receptor deficient mice［J］.Inflamm Res，2008，57(2):84-91.

［10］ Inokuchi Y，Morohashi T，Kawana I，et al.Amelioration of 2，4，6-trinitrobenzene sulphonic acid induced colitis in angiotensinogen gene knockout mice［J］.Gut，2005，54(3):349-356.

［11］ Seidelin JB，Rogler G，Nielsen OH.A role for interleukin-33 in T(H)2-polarized intestinal inflammation［J］.Mucosal Immunol，2011，4(5):496-502.

［12］ Lopetuso LR，Scaldaferri F，Pizarro TT.Emerging role of the interleukin(IL)-33/ST2 axis in gut mucosal wound healing and fibrosis［J］.Fibrogenesis Tissue Repair，2012，5(1):18.

［13］高巧艷，李明才，李 燕，等.IL-33/ST2信號通路在纖維化疾病中的作用［J］.中國病理生理雜志，2013，29(9):?1712-1717.

［14］ Xu X，Rivkind A，Pikarsky A，et al.Mast cells and eosinophils have a potential profibrogenic role in Crohn disease［J］.Scand J Gastroenterol.2004.39(5):440-447.

［15］Yamagata M，Mikami T，Tsuruta T，et al.Submucosal fibrosis and basic-fibroblast growth factor-positive neutrophils correlate with colonic stenosis in cases of ulcerative colitis［J］.Digestion，2011，84(1):12-21.

［16］ Iwanaga K，Okada M，Murata T，et al.Prostaglandin E2 promotes wound-induced migration of intestinal subepithelial myofibroblasts via EP2，EP3，and EP4 prostanoid receptor activation［J］.J Pharmacol Exp Ther，2012，340(3):604-611.

［17］ Okogbule-Wonodi AC，Li G，Anand B，et al.Human foetal intestinal fibroblasts are hyper-responsive to lipopolysaccharide stimulation［J］.Dig Liver Dis，2012，44(1):18-23.

［18］ Mangan PR，Harrington LE，O′Quinn DB，et al.Transforming growth factor-beta induces development of the T(H)17 lineage［J］.Nature，2006，441(7090):231-234.

［19］Yagi Y，Andoh A，Imaeda H，et al.Interleukin-32alpha expression in human colonic subepithelial myofibroblasts［J］.Int J Mol Med，2011，27(2):263-268.

［20］ Pinchuk IV，Beswick EJ，Saada JI，et al.Human colonic myofibroblasts promote expansion of CD4+ CD25high Foxp3+regulatory T cells［J］.Gastroenterology，2011，140(7):2019-2030.

［21］ Medina C，Santos-Martinez MJ，Santana A，et al.Transforming growth factor-beta type 1 receptor(ALK5)and Smad proteins mediate TIMP-1 and collagen synthesis in experimental intestinal fibrosis［J］.J Pathol，2011，224(4):461-472.

［22］ de la Motte CA.Hyaluronan in intestinal homeostasis and inflammation:implications for fibrosis［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2011，301(6):G945-G949.

［23］Meran S，Thomas DW，Stephens P，et al.Hyaluronan facilitates transforming growth factor-beta1-mediated fibroblast proliferation［J］.J Biol Chem，2008，283(10):6530-6545.

［24］ Simpson RM，Meran S，Thomas D，et al.Age-related changes in pericellular hyaluronan organization leads to impaired dermal fibroblast to myofibroblast differentiation［J］.Am J Pathol，2009，175(5):1915-1928.

［25］ Simpson RM，Wells A，Thomas D，et al.Aging fibroblasts resist phenotypic maturation because of impaired hyaluronan-dependent CD44/epidermal growth factor receptor signaling［J］.Am J Pathol，2010，176(3):1215-1228.

［26］ Webber J，Meran S，Steadman R，et al.Hyaluronan orchestrates transforming growth factor-beta1-dependent maintenance of myofibroblast phenotype［J］.J Biol Chem，2009，284(14):9083-9092.

［27］ Webber J，Jenkins RH，Meran S，et al.Modulation of TGFbeta1-dependent myofibroblast differentiation by hyaluronan［J］.Am J Pathol，2009，175(1):148-160.